化学结构与毒性的关系.pptVIP

【目的要求】 掌握影响毒性作用的因素 化学 机体 环境 掌握外源化学物联合作用及类型 熟悉基因多态性 及环境基因组计划 基因多态性分类 小卫星 DNA重复序列(minisatellite repeats) 由15～65bp的基本单位串联组成的重复序列，总长度一般不超过20kb，表现出重复次数在人群中的高度变异 这种数目变异的串联重复决定了小卫星DNA 长度的多态 为染色体的异染色质 重要性？ 基因多态性分类 微卫星DNA重复序列(microsatellite repeats) 也是由重复序列串联构成，但他们的基本序列只有 1～ 8 bp，通常只重复 10 ～60次，重复次数在个体间呈高度变化 现已知并定位的微卫星DNA重复序列位点己多达8000余个 线粒体DNA 多处染色体末端 重要性？ 端粒(酶) 环境基因组计划(EGP) Environmental Genome Project 疾病是基因与环境等因素综合作用的结果 疾病易感性的决定因素为易感基因多态性 环境基因组计划的提出 推进有重要功能意义的环境应答基因的多态性研究，确定它们引起环境暴露致病危险性的差异 以开展和推动环境-基因交互作用对疾病发生、发展影响的人群流行病学研究 最终目的？ 环境易感病基因(型) 环境基因组计划的主要目标 其可确切解释某一亚种人群对环境有害因素的易感性，这对环境有害因素的风险评价具有重要意义 环境应答基因(environmental response genes)：是指对环境因素作用产生 特定反应的基因 环境基因组(environmental genome)：即指基因组中环境应答基因的总和 基因多态性是EGP的重要研究内容 HGP是对人类自身内部的探索 人类的全部DNA序列 HGP已于2003年4月完成 现在我们可以阅读构筑人类自身的自然的完全的遗传学蓝图(complete genetic blueprint) EGP是对环境危险因素遗传易感性的探讨 关系 HGP 正常gene功能；突变gene与疾病 EGP gene多态性；对环境反应的差别 EGP与HGP的关系 * 第五章 影响毒性作用的因素Factors Impact on Toxicity 袁占鹏，Ph.D. 武汉大学公共卫生学院卫生毒理学系 电话：6875 9982；139 8612 0848 E-mail: zpyuan@whu.edu.cn 【内容】 化学物因素 化学结构 理化性质 稳定性 纯度/混合物 机体因素 个体因素对毒性易感性的影响 物种、个体间遗传差异(基因多态性) 环境基因组计划 环境因素 温度 湿度 气压 联合作用及类型 相加作用 独立作用 协同作用 加强作用 拮抗作用 毒物或其代谢产物(终毒物)必须以具有生物学活性的形式到达靶器官/细胞，达到有效的剂量/浓度，并持续足够时间才能与靶分子相互作用或改变其微环境而产生毒性作用 了解影响毒作用因素的意义 在评价化学物毒性时，可设法加以控制以避免其干扰，使实验结果更准确，重复性更好 人类接触化学物时，并不能控制所有这些因素。因此，以动物实验结果外推人时，特别在制订预防措施时，都应予以注意 第一节 毒物的化学特性因素 Section 1 Factor of Chemical Characteristics of Toxicant 一、化学结构 化学结构与毒作用性质 化学结构所决定其固有的性质而决定毒性 化学结构与毒作用性质的关系很复杂，分析毒作用性质，应注意分子的整体性， 基团特殊性以及它们的关系 研究毒物化学结构和毒性效应之间的关系，找出其规律，在毒理学研究中具有重要意义 （二）化学结构与毒性大小 经过大量研究，目前已找到一些有限的化学结构与毒性大小之间的规律 取代基的影响 异构体和立体构型 同系物的碳原子数和结构的影响 分子饱和度 与营养物和内源性物质的相似性 苯及其衍生物 卤代烷烃类卤素数 如氯甲烷的肝毒性大小依次是 CCl4﹥ CHCl3﹥ CH2Cl 2﹥ CH3Cl 异构体和立体构型 基团的位置—如带两个基团苯环的毒性 对位﹥邻位﹥间位，如氨基酚：对-﹥邻-﹥间- 对称﹥非对称 手征性(chirality)—同素异构体 如反应停：S(-)﹥R(+) 取代基的影响 同系物的碳原子数 按同系物相比，烷、醇、酮等碳氢化合物碳原子数愈多，则毒性愈大 如随着碳原子数增多，麻醉作用增强 但达到9个碳原子之后，却又随着碳原子数增多，麻醉作用反而减弱 同系物的碳原子数和结构的影响 分子饱和度 毒性 乙烷﹤乙烯﹤乙炔 ？ 不饱和键？ 可能与不饱和键易代谢为环氧化物有关 与营养物或内源性物质的相似性 转运：如毒物结构与主动转运载体的底物—营养物或内源性物质类似，即可能通过这些特异的载体转