新型抗糖尿病药物的设计、合成和生物活动性的初步研究.pdfVIP

摘要 新型抗糖尿病药物先导化合物的设计、合成 和生物活性的初步研究1 有机化学专业硕士研究生： 刘红萍 指导教师：杨大成教授 摘。要 糖尿病(DiabetesMellitus，DM)是由多种原因引起的内分泌代谢疾病，是世 界上第三大非传染性慢性疾病。糖尿病的治疗药物很多，但大部分药物都具有明 显的毒副作用。寻找高效低毒的新型药物，仍然是化学与药学工作者的艰巨任务。 ∥．氨基酮类化合物是合成许多药物及天然产物的关键中间体，同时也是重要的 生物活性物质，具有止咳、抗菌、抗炎、抗癌、抗病毒、镇静、止痛、降压、抑 制水肿和抗凝血等多种生物功能。研究该类化合物的合成方法和应用很有意义。 本课题组合成了大量口．氨基酮类化合物，进行了广泛的生物活性研究，发现了多 种生物活性，其中部分化合物具有抗糖尿病活性。伊氨基酮类化合物作为抗糖尿病 药物先导化合物的研究未见报道。本文在以上研究工作的基础上，根据药物设计 原理，结合生物活性实验结果，重新设计并合成了多个系列的伊氨基酮类化合物 及其衍生物，并进行了生物活性和构效关系的初步研究。 (1)1．芳(芳烷)基一3．芳基．3．芳胺基．1．丙酮的设计、合成和生物活性初步研究 结合文献报道的类似物合成方法，对该类化合物的合成进行了方法学研究， 探索出了该类化合物的最佳合成条件和合成通法。在乙醇、正丙醇或乙醇／氯仿溶 剂中，以浓盐酸为催化剂，反应组分在室温反应10h．90h，可以直接生成l一芳(芳 NMR确证，部 合物中，48个为未见报道的新物质。所有化合物的结构经R和1H 分产物还经过13CNMR和MS确证。初步筛选结果显示，大多数目标化合物具有 -本研究得到西南师范大学博士基金项目(SWNU．B2005010)支持 两南人学{砸1‘!≯：1节i=c：义 强度不等的0【．葡萄糖苷酶的抑制活性以及过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)反 应元件激活活性，其中有12个化合物对a一葡萄糖苷酶的抑制活性达到或超过了同 浓度的阿卡波糖，有4个化合物显示出很好的过氧化物酶体增殖物激活受体反应 基)戊氨基)．N-(5一甲基异嗯唑．3一基)苯磺酰胺(5c)显示了良好的0【一葡萄糖苷酶的抑制 活性和PPRE激活活性，有望成为新型的具有双重作用靶点的抗糖尿病药物的候选 先导化合物! (2)1．芳(芳烷)基．3．芳基．3．芳胺基．1．丙醇的设计、合成和生物活性初步研究 为了增加样品的溶解性，进而增强其抗糖尿病活性，我们选择了KBH4还原 Mannich碱的羰基以制备醇的研究思路。在还原1．芳(芳烷)基．3．芳基．3．芳胺基．1． 丙酮类化合物的反应中，研究了不同活化剂对KBH4的还原能力、反应速度和产物 收率的影响，最后通过溶剂、反应温度、原料配比等的改变，对此反应进行了优 到很好的实验结果，收率大多在90％以上；LiCl有助于KBH4在常温下将酯还原。 该反应具有条件温和、操作简便、收率高等优点。利用这种方法，我们将合成的 物。还原产物的结构经瓜、1HNMR确证，部分化合物还经过13CNMR和MS确 证。 绝大多数目标化合物比对应Mannich碱的o【．葡萄糖苷酶抑制活性增强几倍到 十几倍。特别是产物的3一芳基上有2个取代基和3．芳胺基上有．COOH时其0【．葡萄 糖苷酶的抑制活性超过了浓度是其10倍的阿卡波糖。还原后的得到的两组非对映 异构体对0【一葡萄糖苷酶的抑制活性差别很大。 (3)1．(4．羟基)芳基一3．芳基．3．芳胺基一1一丙酮的设计、合成和生物活性初步研究 根据上述两个系列化合物构效关系结论，设计了六个系列1．(4．羟基)芳基．3． 芳基．3．芳胺基．1一丙酮类化合物。进行了该类化合物合成方法的研究，探索了该类 NMR、13C 化合物的最佳合成条件和合成通法。瓜、1H NMR和MS检测显示，在 乙醇或正丙醇溶剂中，适量浓盐酸或12为催化剂，在室温条件下，通过直接Mannich 反应，成功地实现了对羟基苯乙酮和3．硝基．4．羟基苯乙酮羰