温热治疗对细胞信号及免疫影响的研究进展.DOCVIP

临床医学论文-温热治疗对细胞信号及免疫影响的研究进展 ????????? 作者：张安平 刘宝华 张连阳???? 【关键词】? 温热 ??? 在肿瘤治疗学中，温热治疗是指运用不同方法? 对恶性肿瘤进行热治疗，它常与放疗、化疗联用，温? 度常在40～43 ℃。在Ⅲ期临床实验中，对于局部进? 展期或复发的表浅盆腔肿瘤运用局部/区域温热治? 疗联合放疗/化疗，可明显提高对局部肿瘤的治疗效? 果和生存率［1］。由于温热效应的复杂性，尽管取得? 良好临床治疗效果但其确切机制尚不明确。新近研? 究主要集中在温热效应的不同细胞信号通路，特别? 是与热休克蛋白（heat shock protein，HSP）、细胞周? 期调控和凋亡相关，以及对细胞免疫反应影响等问? 题上。?? ??? 1 温热治疗诱导细胞死亡的基本特点?? ??? 1.1? 温热治疗的细胞毒效应不同温度（41～47 ℃）处理培养细胞可得到细? 胞温热治疗死亡的量-效曲线。该曲线显示具有明? 显的平台期，反应出细胞杀伤的两个步骤，温热作用? 初期主要表现为细胞生长停滞，随之出现细胞死亡，? 随温度和作用时间增加，细胞生存率降低，温度低于? 42～43 ℃时温热诱导细胞死亡的能力与温度高于? 43 ℃相比明显偏低。从而得出以下公式，D=? tRT=43，D代表热剂量，t代表处理时间，T代表处理? 温度，当T≥43 ℃时R=2，但T43 ℃或变化时，R? =4。细胞类型不同则诱导细胞死亡所需的热剂量? 也不同，温热治疗的细胞毒效应主要是与细胞质和? 细胞膜蛋白的改变有关［2］。?? ??? 1.2? 温热等效应剂量温热治疗中的热剂量计算公式如上节所述，这? 也可转换为临床应用中比较不同温热处理时的“热? 等效应剂量”（thermal isoeffect dose，TID）的概念，? TID可转化为当温度为43 ℃时产生相同热量的时? 间（equivalent heating minutes at 43 ℃，EM43）。?? 虽然在临床温热治疗中TID受多种环境因素如温? 度分布，热耐受性，细胞内的pH和其他环境因素的? 影响，但局部和区域温热治疗的实验证实TID仍可? 作为评价临床温热治疗有效性的良好指标［2］。? 究所普通外科 ??? 1.3? 温热治疗对处于不同细胞周期阶段细胞死亡? 的影响处于细胞周期不同阶段的细胞对热的敏感性存? 在差异。总的来说，有丝分裂期细胞对热的敏感性? 最高，M期细胞受到温热治疗主要表现为有丝分裂? 损伤而导致有丝分裂不能顺利进行，同时多倍体的? 连续性破坏。S期细胞对温热处理也敏感，主要表? 现为染色体受到损伤，S/M期细胞在温热治疗后要? 经历“细胞死亡的慢模式”（slow mode of cell?? death），G1期细胞对温热治疗并不敏感，显微镜下? 观察不到任何损伤。不同细胞周期阶段的细胞对温? 热治疗的反应各异，表明温热治疗诱导细胞死亡存? 在不同的分子机制［3］。? ??? 1.4? 耐热性对温热治疗诱导细胞死亡的拮抗作用细胞对热诱导的细胞毒性损伤的敏感性降低称? 作“耐热性”，它是由多种因素造成而并非培养细胞? 遗传性决定，部分是由热休克蛋白的诱导以及诸如? G2期停滞，细胞新陈代谢的改变等所致。通常一些? 外部因素可降低细胞的耐热性， 如瞬时细胞内pH降? 低，耐热性通常与获得性或遗传性耐药性同时并存。?? 2 温热治疗对诱导细胞凋亡、信号转导的影响抗肿瘤药物和放疗主要是直接或间接的诱导细? 胞凋亡或者坏死细胞死亡，从周围组织的炎症反应? 可以观察到细胞死亡的病理性细胞损害。凋亡通常? 是基因控制激活的细胞程序性死亡。过度的程序性? 细胞死亡可导致发育受损和某些组织、器官的变性? 性疾病。许多激活凋亡的应激在刺激时间延长或加? 强时也可诱发坏死，在凋亡过程中，如细胞毒性药? 物、放射、或饥饿等潜在致死性刺激能够以不同途径? 激活特异的半胱氨酸蛋白酶级联瀑布，即caspases。? 每一个信号通路在线粒体中增强，通过表达凋亡促? 进基因如Bax基因家族或凋亡抑制基因如Bcl-2基? 因家族、p53等调控凋亡［4］。温热治疗以温度依赖? 方式诱导细胞坏死和凋亡［5］。体外培养恶性纤维组? 织细胞瘤细胞系，当温度高达43 ℃可诱导各种软组? 织和骨肉瘤细胞系的凋亡发生。一些细胞对温热诱? 导的凋亡存在不同的敏感性，在结肠癌移植瘤实验? 中可以观察到由于温热诱导细胞凋亡而使肿瘤生长明显延迟，但大鼠纤维肉瘤却观察不到上述现象，同? 时胸腺、小肠上皮细胞等也可观察到凋亡增加。在? 临床治疗中温热通常和化疗、放疗联合运用，这种额? 外的促凋亡效应与联合治疗有关。抗肿瘤药物的抗肿瘤效应依赖于药物剂量，也? 与组织和/或细胞特异性有关。