具护肝作用黄芩素类似物合成研究.pdfVIP

摘 要 中草药黄荃在70年代初已开始作成片剂和注射剂在临床上用于治疗肝炎， 人们对其有效成分黄芩素和黄芩甙在原代培养大鼠肝细胞和整体动物肝损伤模型 上研究表明黄芩素和黄芩甙均有较好的护肝作用。因此，对黄芩素及其衍生物的 合成研究在护肝药物的研究领域将具有良好的发展前景。 虽然黄芩素和黄芩甙具有较强的护肝作用，但由于其溶解度较差等原因，使 其生物利用度受到影响。因此，我们对其进行结构上改造，以期获得一种活性较 高、临床疗效较好、毒性较小的黄酮类护肝药物。 通过对黄芩素及其它黄酮类化合物的抗脂质过氧化、抗病毒的构效关系研 究，发现黄芩素母核中A环上C．5、C．7位羟基、2．位苯环、C环上2、3-位双 键及4-位羰基的存在是保持其活性所必须，另外C．7位上羟基糖基化成黄芩甙 后，活性明显下降。因此我们选择黄芩素作为先导化合物，对其进行部分结构修 饰，设计并合成了一系列化合物。主要改变的结构部位有： 1．在黄芩素B环上以卤素、甲氧基、亚甲二氧基、甲基等取代，考察取代 基电性效应对其护肝作用和抗病毒活性的影响； 2．去掉A环C-6位羟基，并在其B环上用上述取代基进行取代，以考察C． 6位羟基对护肝作用的影响。根据以上设计思想，我们设计了两条合成路线分别 进行两类目标化合物的合成： 1．5,7-二羟基夔翻差戗金堑 ／以间苯三酚经Hoeseh反应得到间三羟基苯乙酮，然后与取代的苯甲酰氯在 饱和K2CO，／苯二相溶液系统中在相转移催化剂四丁基溴化铵的催化作用下，一 1 名． 步得到中间体13-丙二酮，然后在5％K2C03溶液中，加热环和得到目标化合物。 根据上述方法，合成了5个目标化合物，其中4个为新的化合物，一个为已知产 物，它们的结构经1I-INMR、MS、IR所证实。，。 2．5,6，7．三羟基黄酮类目标化合物 l以间三羟基基苯乙酮与取代的苯甲酰乙酸乙酯在高温下缩合，然后再经 体取代的苯甲酰乙酸乙酯的合成，设计了两种方法：①乙酰乙酸乙酯与乙氧基镁 反应得到乙酰乙酸乙酯的乙氧基镁盐，然后与取代苯甲酰氯反应，得到取代的苯 甲酰乙酰乙酸乙酯，再用NaAc／90％乙醇回流脱去乙酰基而得。将方法中的乙酰 乙酸乙酯换成丙二酸二乙酯，采用与上述类似的方法，得到取代苯甲酰丙二酸二 乙酯，再用O．5％对甲苯磺酸溶液水解脱羧。该方法用于吸电子基取代的苯甲酰 乙酸乙酯较好，产物纯度和产率均较高。用该方法进行目标化合物的合成进展到 高温下环萃犀一步实验失败，经用间苯三酚与取代苯甲酰乙酸乙酯在上述同样条件 下缩合作对照，发现反应比较容易进行，这说明，A环上乙酰基取代使苯环活性 大大下降，使得环稻不能进行。该类目标化合物的合成方法还在继续探索中。 以上5，7-二羟基黄酮类目标化合物的生理活性研究正在进行中。)，7＼／ 2 Abstract Baicaleinhas effectson thathas liver,and been strongprotective provedby clinical and tests．Soitwillhave inthe applicationpharmacological goodprospects fieldofliver to Baiealeinanditsderivatives． synthesize protectingagents has Baicalein liver is Although