IVFET患者白血病抑制因子表达研究.pdf

IVF—ET患者白咖病抑制冈于表达研究一摘要 IVF．ET患者白血病抑制因子表达研究 专 业：妇产科学 博士研究生：苗本郁 导 师：庄广伦教授 中山大学附属第一医院妇产科生殖医学中心 摘要 一、研究背景与现状 通过IVF—ET技术诞生的婴儿大概占全球出生总婴儿的1．33％，显示IVF．ET 治疗方法己在全世界范围广泛丌展，并和人类的生育能力密切相关。但在IVF．ET 周期获得的胚胎中只有10．15％可以成功种植。低种植率始终是生殖医学领域没 有解决的问题之一，也是限制人类辅助生殖技术成功率的主要因素。通常认为， 大概2／3的种植失败是因为子宫内膜接受性不足或胚胎．内膜的对话异常所致， 而胚胎本身的原因导致种植失败大概只占1／3。 大量因素可以影响IVF．ET周期的种植率，包括年龄、胚胎质量、移植胚胎 数目等，子宫内膜接受性也是非常重要的因素。在各个生殖中心接受IVF—ET治 疗的患者，仍有一部分经过多次新鲜／冷冻胚胎移植仍无法妊娠，被称为反复种 植失败。在我中心接受第3次或更高次数的IvF．ET治疗的患者妊娠率为30．8％， 而同期中心所有IVF．ET周期的妊娠率为38．5％。前者的妊娠率显著低于中心平 均妊娠率。如何解决这类反复种植失败患者的妊娠己成为全世界生殖医学界所面 临的问题。本中心资料显示，每年约有8-10％的TVF—ET患者为反复种植失败者。 关于胚胎种植学者们进行了大量研究，而LIF是第一个被发现在胚胎发育和 种植中起关键作用的细胞因子。LIF开始是发现它可以诱导骨髓白血病细胞系 MI的分化，对很多不同的细胞系也有多种生物学作用，包括增殖、分化和细胞 1IAI。均含有3个外显子，2个内含子。在氨基酸水平，人和鼠LIF有79％同源 IVF．ET忠者白m病抑制网子袭达研究一摘要 性。 Stewart等利用LIF基因敲除的小鼠进行研究发现LIF对种植的重要作用。LIF 基因敲除的小N(LIF一／一)可以产生正常的胚胎，但无法种植；LIF“+小鼠的胚胎也 无法在LIF．／一小鼠内种植。但来自两种小鼠的胚胎都可以在LIF—卅的小鼠内种植， 而且，通过对LIF．／-d,鼠腹腔内注射重组的鼠LIF可以部分改善种植障碍。LIF对 种植的重要作用在猴子中也被证实。在人类，LIF在子宫内膜的表达具有周期性。 增殖期LIF的表达非常低，而在分泌中期和晚期，LIF蛋白和mRNA在内膜腔上皮 和腺上皮的表达都非常丰富。而关于LIF在基质细胞的表达还有争议。由于内膜 LIF mRNAN蛋白主要在腔上皮和腺上皮细胞上表达，具有周期依赖性，在分泌 中期和晚期达到峰值。这也是囊胚种植的时间点，提示LIF在人类胚胎种植中也 起了重要作用。 研究资料表明，围着床期子宫内膜表达L1F是判断内膜是否对胚胎有接受性 或胚胎能否着床的重要标志之一。部分不孕妇女子宫内膜LIF分泌量下降可能是 不孕的重要原因。从正常可孕妇女子宫内冲洗液中可获得大量的LIF，而且于月 经周期分泌中晚期表达增高。然而从不明原因不孕妇女子宫冲洗液中获得的LIF 的浓度明显低于同期『F常可孕妇女子宫冲洗液中LIF浓度。在接受IVF．ET治疗的 患者的卵泡液中也可以测到LIF。LIF可能参与排卵和卵子的最后成熟。 激素对子宫内膜LIF表达的调节目前仍然不清楚。在体外，雌激素、孕激素 和安宫黄体酮都被认为对内膜基质细胞缺乏作用。 LIF能增加早孕期滋养叶细胞HCG分泌，而HCG具有促进滋养层细胞生长 分化及维持胎盘的功效。在胚胎植入前，LIF主要由子宫内膜腺上皮产生，而植 入后，蜕膜主要免疫细胞自然杀伤细胞J“生大最LIF，这提示免疫系统与局部细 胞因子对植入后胚胎的正常发育起着共同作用。如果LIF基因表达异常，则可能 诱发病理妊娠而导致胚胎流产。 许多资料已经发现不明原因不孕的患者子宫内膜LIF表达模式有改变或是 LIF基因突变，这可能导致LIF在子宫的生物活性下降。尽管目前关于LIF与不孕 症的关系研究尚无定论，但是这些研究却足以说明LIF是影响妊娠成功的一个重 要因素。到底反复种植失败患者是否存在LIF基因突变?接受IVF．ET治疗的患者 是否妊娠是否和内膜LIF表达水平有关?反复种植失败患者的子宫内膜LIF表