多肽类药物口服剂型的研究进展.docVIP

障作用也是不利因素  另外多肽本身的化学和构象不稳定问题也不可忽视  　　 2 提高多肽类药物口服生物利用度的方法　 2.1 结构设计　　 2.1.1 化学修饰和前体药物　　　 大多数肽类药物都具有较强的亲水性 不利于通过胃肠道粘膜 化学修饰可使多肽变性 但仅对 十个氨基酸以下的多肽有效 如将多肽与 VB12 连接 通过受体介导吸收［１］ 或用脂肪酸修饰多肽 提 高脂溶性 从而增加肽类与 Caco-2 细胞 上皮细胞 的结合 提高口服吸收速率和生物利用度 Nicholas 等［２］在促甲状腺素释放激素 TRH 和促性腺激素释放激素 LHRH 肽链的 N-末端连接上 1 2 个 脂氨基酸后 可显著提高肽类的亲脂性 增加了肽类与 Caco-2 细胞的结合及口服吸收速率 并有助 于增加稳定性 保护肽类免受酶的降解  L- -甲基多巴上的 -甲基阻碍其与氨基酸载体的结合 吸 收差 Wang 等［３］将其制备成 D-苯丙氨酸-L- -甲基多巴 肠穿透性提高了 3.5 倍 　 2.1.2　巨分子轭合　　　 利用载体介导的运输系统近年来引起研究者的极大关注 因为多肽与巨分子载体如蛋白质或聚合 物轭合 药物的分子性质改变 而上皮细胞功能不改变 因而可能避免使用促渗剂时所观察到的副作 用 植物血凝素 lectins 经证明可作为多肽在胃肠道吸收的转运载体 如 Carreno- Gómez 等［４］发现 番茄血凝素 TL 的回肠吸收比牛血清白蛋白 BSA 高 7 倍 而其纳米粒的吸收速率比 BSA 纳米 粒高 4 倍 Protein Delivery 公司利用共轭技术开发了一种与聚合物相结合的重组人胰岛素  M2  8 位 型糖尿病患者口服后达到皮下注射相同的效果 Emisphere 公司将一系列巨分子与多肽形成复合 物 使其形成 可输送 的形态 Polymasc 公司正采用 聚乙二醇 PEG 化 工艺开发 PEG 胰岛 素 PEG 是一种高吸水性大分子物质 不溶于水的多肽药物经 PEG 处理后 不仅提高了溶解性和流 动性 且可携载大量水分子 体积增大 5 10 倍 从而大大延长了药物的作用时间 减少了用药次数 还可保护多肽类药物免遭体内免疫系统的破坏 减少药物的毒副作用 　 2.2　配方设计　 2.2.1　吸收促进剂　　 使用吸收促进剂来扩大细胞间隙 提高生物膜通透性是目前研究中采用的主要方法 文献报道的 促进剂有胆酸盐 表面活性剂 脂肪酸及其衍生物 螯合剂 环糊精和壳聚糖等［５］ 最常用的是胆酸 盐和脂肪酸 也有人用水杨酸钠 但该类物质的最大缺点是无选择性地作用于脂质表面而可能使所有  小肠内容物成分包括各种毒素和生物病原体进入血液  也有潜在的细胞膜溶解和局部炎症等毒性  　 Emisphere 公司的研究人员发现某些氨基酸衍生物能促进降钙素 干扰素和生长激素的口服吸收 一种颇有前途的促渗剂是由特殊细菌产生的蛋白毒素 小带联结毒素 Zonula occludens toxin ZOT 它只作用于闭锁小带的肌动蛋白细丝 actin filaments of zona occludents 而不影响全肠道功能的完整 性 仅对小肠和十二指肠的受体有效而不作用于直肠和结肠 因此其细胞内通道作用安全可逆 具时 间和剂量依赖性 限定于某些部位 胰岛素加入 4 g/mL 的 ZOT 后 膜渗透性显著提高 细胞旁路转 2 运显著增加　［６  ８］  　 2.2.2 酶抑制剂和粘膜吸附剂　 酶抑制剂可分为四类 (I)非氨基酸类 如 P－氨基苯甲酰胺 FK-448 和 camostat mesilate　（一种丝 氨酸蛋白酶抑制物） (II)氨基酸及其修饰物 如衍生物 肽类和修饰肽 (III)　杆菌肽 镇痛素 胰凝 乳蛋白酶抑制剂和氨肽酶抑制剂 amastatin (IV)肽酶抑制剂 如抑肽酶 Bowman-Birk 抑制剂和胰 蛋白酶抑制剂［９］ 酶抑制剂必须与多肽同时通过代谢部位 才能发挥其抑酶作用 通过采用聚合物膜  脂质体  微球等技术将两者包裹起来可以实现这一要求  　 然而酶抑制剂存在不良反应 近年来无毒的粘膜吸附剂引起人们的极大兴趣 粘膜吸附剂与肠粘 膜紧密接触 可减少药物降解 提高粘膜表面的药物浓度 从而增加药物吸收 Ramdas 等［１０］制备了 含有海藻酸的壳聚糖微球 包裹胰岛素进行肠道给药 利用海藻酸和壳聚糖的粘附能力增加药物在吸 收部位的滞留时间 　 上述两种添加剂单用的效果均不是很理想 将他们制成轭和物后 对多价阳离子具有较强的亲和