胆固醇酯转运蛋白基因多态性与氟伐他汀降脂疗效的关系论文.doc

上海交通大学医学院 2007 届硕士研究生学位论文 胆固醇酯转运蛋白基因多态性与氟伐他汀降脂疗效的关系 摘 要 他汀类药物可有效降低低密度脂蛋白胆醇，总胆固醇、三酰甘油，并且升高高密度 脂蛋白胆固醇。他汀类药物的结构与 HMG-CoA 还原酶类似，通过竞争性抑制 HMG-CoA 还 原酶的活性有效降低胆固醇合成。他汀类药物在临床中广泛应用，但是个体对他汀类药 的反应却不相同，这种药物效应的个体化差异是遗传与环境因素共同作用的结果。有研 究提示血脂代谢中重要蛋白的编码基因多态性参与药效的个体化差异形成。胆固醇酯转 运蛋白是与发病有关的重要病理生理过程中的重要蛋白，有研究表明其编码基因的多态 性会影响药物的效果。 本研究选取高胆固醇血症的患者，患者饮食控制后，予氟伐他汀 40mg/d 口服，分 别采取 0 周，4 周，8 周血样，测生化指标。采用聚合酶链式反应扩增 DNA 后，以四色 荧光法标记的双脱氧终止法对胆固醇酯转运蛋白（CETP）基因外显子及其上下游 100-200bp 区域进行测序，用以发现单核苷酸多态性位点并进行基因分型，研究其与氟 伐他汀调脂疗效的关系。我们得到以下结果 1.CETP 基因共检出 SNP 位点 10 个，其中包 括 3 个 新 的 SNP ： （ 1 ） 位 于 第 7 内 含 子 区 的 新 发 现 的 SNP1 ， 序 列 为 CTGGTGAGTG[C/T]GTTTCTGTCT。（2）位于第 9 内含子区的新的 SNP2，与 r是 紧密连锁，序列为 GCTGCTAGGG[A/G]ATCCAGATGG。 3）位于第 12 内含子区发现新的 SNP3： 序列为 ATTATCCATCG[C/T]TTTTTTATTT。NCBI dbSNP 未见报道。2.胆固醇酯转运蛋白基 因多态性与调脂疗效：(1) SNP1:治疗后 TT 基因型个体 HDL-C 水平升高，而 CC+CT 基因 2 上海交通大学医学院 2007 届硕士研究生学位论文 型的个体的 HDL-C 水平反而降低，治疗前后 HDL-C 水平变化(%)分别为 16.65±14.35 和 -2.49±20.77，P 值为 0.012。 (2)rs289741:GG 基因型基础 TC 水平与 AA＋GA 基因型的 个体比较较低，分别为 5.93±0.82 和 6.87±1.86，P 值为 0.003。治疗后 GG 基因型个 体 HDL-C 水平升高，而 AA+GA 基因型的个体的 HDL-C 水平反而降低，治疗前后 HDL-C 水平改变（%）分别为 10.25±19.03 和-2.22±20.03，P 值为 0.036。本研究发现 CETP 基因的 SNP 与氟伐他汀的调脂疗效相关。 关键词：单核苷酸多态性，基因多态性，胆固醇酯转运蛋白，氟伐他汀，高脂血症 3 上海交通大学医学院 2007 届硕士研究生学位论文 RELATIONSHIP BETWEEN THE POLYMORPHYISMS IN THE CHOLESTEROL ESTER TRANSFER PROTEIN GENE AND THE EFFECT OF FLUVASTSTIN ABSTRACT Statin’s is a 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor，it can decrease total cholesterol and low density lipoprotein (LDL)cholesterol as well as triglyceride(TG) concentrations while increase high-density lipoprotein (HDL) cholesterol level. Plasma Cholesteryl-ester transfer protein (CETP) plays an important role in the reverse cholesterol transport system. CETP mediates transfer of cholesteryl ester from HDL to apo B containing lipoproteins and also mediates transfer of triglyceride from VLDL and IDL to HDL. CETP is associated with statins effect.Our study was to examine the relationship between single nucleotide polymorp