中药复方药理毒理研发思路.pptVIP

中药新剂型和复方制剂药理毒理研发思路与问题 程鲁榕  国家食品药品监督管理局药品审评中心 （仅代表个人观点） ; ; ;穿琥宁：穿心莲内酯半酯单钾盐莲必治：穿心莲内酯的亚硫酸氢钠盐 注射用炎琥宁：穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐精制而成的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐 ; ; ; ; ; ; 省时、节约的二次开发途径 充分挖掘和发挥可能的优势 提高安全、有效、可控潜能 延长药品的专利和市场寿命; 见效快：6月- 3年 投入少：数万- 数十万美圆 效益可观：复方丹参滴丸 云南白药;穿心莲片 穿心莲内酯片 穿心莲内酯胶囊 穿心莲注射液 注射用穿心莲…… ; 具有依赖性药物的缓释片 成瘾性降低 使用方便(1次/2w) 费用减少; 三小：毒性、用量、体积 三定：定时、定位、定量 四效：高效、速效、长效、靶效 便于：生产、贮存、运输; 改变理化特性 增强疗效 降低毒性 提高顺应性; 增加理化稳定性 (理化/光） 增加表面积和溶解度 加快溶出速度 优化药物体内特征; 穿琥宁注射液 清热解毒、抗炎之功效 穿心莲内酯因难溶于水，经酯化、 脱水，成盐增加水溶性 - 稳定性较差、易水解、氧化等，保存期较短 冻干粉针：稳定性提高-当含水量少于5％，充氮，有效期约达2年; 延长半衰期- 维持有效浓度 提高生物利用度- 增加血药浓度 增强靶向选择- 病变部位浓度 保持局部滞留- 有效缓慢释放 定时释放- 针对发病特点 ; 缓慢释放- 控制峰浓度或组织浓度 - 有效维持、降低了剂量 - 减轻了对靶组织的毒性 靶向释放- 降低对其他组织的毒性 ; 便于给药 - 次数 种类 漏药率 便于服用 - 矫味 体积;二、研究思路; 临床考虑 的重要性 ; 用药人群 成人、老人、儿童 孕妇、正常人与病人 临床适应证 局部与全身 急症与慢性病; 剂型的考虑 ; 制剂本身特点 主要成分的理化性质 稳定性 制剂处方 工艺、质量、辅料; 质量保证？ - 安全 危险性增加? - 疗效 靶向目标? ;三、试验设计要点; 可能涉及的申报项目 试验设计基本思路 主要试验要求;可能涉及的申报项目; ; ;   多数中药的特殊性 视情况科学增减 选择合适的方法;;;; ;主要试验要求; 试验药物：处方辅料、理化性质、配制 试验动物：考虑剂型、动物敏感性 给药途径：拟临床途径，替代说明理由 给药方式：特殊剂型详述 给药方案：临床拟用方案 剂量设计：依不同试验要求 试验对照：根据试验要求 观察指标：针对特点 观察时间：能反映发挥剂型特征的过程 ;药代动力学; 有条件进行药代的中药剂型 - 全面的PK(ADME)及动力学规律试验 创新药 - 选择性的进行PK（含生物利用度等） 新剂型（如速、缓、控释制剂等） 改变给药途径的制剂 ;  ;  ; 与主要药效、毒理研究相同的剂型 生物利用度/等效试验：首选原发厂 啮齿（大/小鼠）、非啮齿（犬/猴） 优先选与药效、毒性试验一致的动物 重点考虑剂型的要求。 口服剂型避免使用家兔 ;主要药效学; 侧重比较药效学研究： 与原剂型的比较- 量效、时效 同水平比较的剂量设计： 体内：3个剂量 或测定ED50值 体外：通常不采用 ; 试验对照 空白、溶媒、阳性药、模型… 阳性对照 首选原发厂家或高质量的;长期（重复给药）毒性; 侧重比较毒理学研究 了解功能主治/适应证/用药特点 根据药物特点选择动物 刺激性试验可结合于该试验 长周期试验可分阶段申报;一般药理 (安全药理);目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统、QTc间期延长 根据特点增加相关系统 技术要求：基本同药效 必要时-原剂型 动物：使用麻醉动物应排除影响; 主要药效学 ; ;过敏性、溶血性、刺激性 、依赖性试验及文献