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结缔组织病并发血管炎的研究进展 发表者：刘湘源?(访问人次：1994) 摘自《山西医药杂志》,2008,37(6):530-532 ?作者：北京大学第三医院风湿免疫科刘蕊，刘湘源 ? 系统性血管炎是以血管壁炎症和纤维素样坏死为病理特征，具有多种临床表现的一组疾病。本病可分为原发和继发，继发因素包括结缔组织病、感染和恶性肿瘤等。可继发血管炎的结缔组织病包括类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）、干燥综合征（Sjogrens syndrome, SS）、系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)和结节病(sarcoidosis)等。近几年，有关结缔组织病并发血管炎的发病机制、临床表现和治疗等方面已有不少的进展，现综述如下。 一、发病机制 结缔组织病并发血管炎的发病机制主要包括细胞介导、免疫复合物介导及自身抗体介导性炎症三大类，三者相辅相成，以后两者为主。内皮细胞经自身抗体或免疫复合物黏附而活化是常见的发病途径。 ???1．自身抗体 研究表明，自身抗体包括抗内皮细胞抗体、抗内皮细胞表面黏附分子抗体和抗内皮细胞表面诱导性自身抗原抗体在结缔组织病诱发血管炎中发挥了重要作用。有报道显示，46%-80%的SLE患者中存在抗内皮细胞抗体，该抗体还可存在于合并血管炎的RA患者血清中，并与RA的关节外表现相关。能与抗内皮细胞抗体结合并产生特异性反应的血管内皮抗原包括结构性肝素样分子（constitutive heparin-like molecules）(25 ~ 200 kDa)和核抗原等，其中热休克蛋白60、自身抗原SSA和SSB最具代表性。内皮细胞在炎症和凝血中发挥了关键作用。很多其他因素（包括可变区结合有表达抗原的抗体，或恒定区通过FC受体结合有抗原的抗体，内皮细胞膜上Tool样受体的配体等）可导致核因子-κB依赖的内皮细胞活化，并诱导黏附分子如细胞间黏附分子-1、内皮白细胞黏附分子-1和血管细胞黏附分子-1及主要组织相容性分子II的表达增高，当有自然杀伤细胞存在时，可触发内皮细胞凋亡或诱发抗体依赖性细胞毒作用及补体活化效应。一项对394例患结缔组织病患者的研究发现，抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）除多见于ANCA相关性血管炎外，还可见于13.9%的SLE患者、14.7%的RA患者、13.1%的原发性SS患者及9.5%的SSc患者；与ANCA阴性的患者相比，ANCA阳性者出现血管炎的概率明显增高，且预后较差。ANCA可直接使中性粒细胞和单核细胞生成的酶类失活，加速白细胞向血管外渗出，导致微血管出血。 2．免疫复合物:?疾病发生发展过程中所形成的免疫复合物可黏附于内皮细胞表面，导致内皮细胞活化，这是RA和SLE并发血管炎的重要原因。免疫复合物仅与受体结合就可激活内皮细胞，导致血浆外渗，血管周围白细胞增多，内皮细胞旁分泌介导的炎症反应增强，最终激活凝血系统，转化为凝血前状态。另外，其他因素如切应力、血管假性血友病因子聚集，内皮素-1(ET-1)、血栓调节素和凝血酶受体调节、黏附分子和血小板激活等也参与了内皮细胞的活化，但其具体机制还需要进一步研究。自身抗体和免疫复合物与内皮细胞结合，促使ET-1释放增加。ET-1可活化内皮素A亚型受体，而导致单核细胞活化，并促使间质重构。RA、SLE、过敏性紫癜急性期和巨细胞动脉炎早期患者的血浆ET-1明显增高。ET-1也参与了肺动脉高压的发病机制，其浓度的增高可使SLE患者伴发的肺动脉高压症状加重，应用内皮素受体拮抗剂波生坦使肺动脉高压患者的症状好转。因此，有学者认为，ET-1水平增高可能是血管损伤的重要标志。目前很多研究发现，ET-1在肾脏微血管损伤、蛋白尿形成及肾缺血坏死等方面起了重要作用。除已发现的RA和SLE患者ET-1水平升高外，肺部受累的白塞病患者的肺泡灌洗液中ET-1水平较对照组显著升高，提示ET-1也参与了白塞病肺血管炎症反应。 二、临床表现 RA、SLE、SSc和SS等结缔组织病继发血管炎的临床表现有所不同，并各有其特点。 1．类风湿关节炎：血管炎是RA的严重并发症，临床上的发生率仅1%-5%，而尸检的发生率高达25%，多见于类风湿因子阳性、病程超过10年的RA患者。任何大小的血管均可受累，但以小动脉受累多见。临床上，10%-15%的类风湿血管炎患者有心脏受累，并可以心脏受累为首发表现，多侵犯冠状小动脉，病变特征为血管壁和血管周围的炎细胞浸润、血管壁免疫球蛋白沉着，可有血栓形成，但无粥样硬化斑块，严重者可致心肌梗死。其他一些心血管致命并发症包括主动脉炎、主动脉瘤和急性主动脉瓣关闭不全、内脏动脉瘤破裂伴腹腔积血等。血管炎性周围神经病变也较常见，其类型包括多发性单神经病