肾上腺素能药物-课件.pptVIP

肾上腺素能药物 Cardiovascular drugs 儿茶酚胺的生物合成途径 去甲肾上腺素的代谢途径 第一节 肾上腺素能激动剂 ? 肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物。 在碱性介质中，易于氧化成去甲肾上腺素红，进而聚合成棕色，注射剂时应加抗氧剂，密闭保存。 盐酸克仑特罗(Clenbuterol Hydrochloride) 盐酸麻黄碱（ephedrine） 盐酸伪麻黄碱 (1S,2S)-(+)苏阿糖型异构体 伪麻黄碱碱性比麻黄碱强 草酸（+）伪麻黄碱盐在水中溶解性好，草酸（-）麻黄碱难溶 支气管扩张作用弱于麻黄碱，但副作用也小。用于减轻鼻粘膜和支气管充血，控制支气管哮喘、过敏性反应等。 2-[（2，6-二氯苯基）亚胺基]咪唑烷盐酸盐 胍法辛（guanfacine）胍那苄（guanabenz） 甲基多巴 内源性多巴的α－甲基化衍生物 邻苯二酚结构，对光和氧不稳定，易于发生氧化反应－－－－加入亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧剂，避光。 用途： 中枢性降压药，适用于治疗肾功能不良的高血压。 第二节、肾上腺素能拮抗剂（Adrenergic antagonists） 育亨宾（Yohimbine） 苯乙醇胺类和芳氧丙醇胺类的结构虽然不完全相同，但分子模型显示二者的芳环、羟基和氨基完全重叠，均符合与β受体结合的空间要求。 β受体阻断剂对芳环部分的要求不甚严格，苯、萘、芳杂环和稠环等均可。在芳氧丙醇胺类中，芳环和环上取代基的位置与β受体阻断作用的选择性存在一定关系： 如芳环为萘基或其类似物的邻位取代化合物，一般为非特异性β受体阻断剂例如普萘洛尔（Propranolol）、噻吗洛尔（Timolol） 苯环的对位取代化合物，通常对β1受体具较好的选择性例如美托洛尔（Metoprolol）、阿替洛尔（Atenolol） ?β受体阻断剂的侧链部分在受体的结合部位与β激动剂的结合部位相同，其立体选择性是一致的，在苯乙醇胺类中，与醇羟基相连的β位碳原子以R-构型活性较强，而在芳氧丙醇胺类中，S-构型在立体结构上与苯乙醇胺类的R-构型相当。 侧链氨基上常以异丙基或叔丁基取代的仲醇结构活性较好。 ??谢谢！ （4）.构效关系 交感神经兴奋时，神经末梢和髓质释放的主要递质是去甲肾上腺素(Noradrenaline)。去甲肾上腺素在酶的作用下，转变为肾上腺素。 肾上腺素(Epinephrine; Adrenaline)是肾上腺髓质分泌的主要神经递质，最早发现的肾上腺素能激动剂。 Β受体激动剂能松弛支气管平滑肌和扩张外周，同事能对平滑肌细胞膜有稳定作用，可抑制组胺和慢反应物质等过敏性物质的释放，从而减轻由于这些物质引起的支气管痉挛和呼吸道粘膜充血。 β－受体激动剂是一类应用广泛的支气管扩张药，但在某些长期应用β－受体激动剂的哮喘患者中，β－受体激动剂却不但不扩张气道，反而引起气道高反应性，导致哮喘恶化。Ｌｉｇｇｅｔｔ等设计了一种转基因小鼠模型，持续激活其肺部β－受体，使其肺部表现类似于连续应用β－受体激动剂的重症哮喘患者。结果显示，β－受体的持续激活所引起的一系列变化最终可导致气道高反应性，提示连续应用β－受体激动剂也可能会出现同样的现象。Ｌｉｇｇｅｔｔ等还发现了在这个过程中导致气道收缩的化学物质??ＰＬＣ：β－受体的持续激活导致了ＰＬＣ的产生，ＰＬＣ通过干扰气道扩张信号而引起了气道收缩。Ｌｉｇｇｅｔｔ认为ＰＬＣ有希望成为哮喘治疗中的另一个靶位点，通过抑制ＰＬＣ而发挥β－受体激动剂的真正疗效。 左旋多巴，多巴胺，去甲肾上腺素，肾上腺素 在突触间隙，3,4-二羟基扁桃醛，间甲去甲肾上腺素，3-甲氧－4-羟苯乙醇醛，最后成醇（3-甲氧－4－羟苯乙二醇）或酸（3-甲氧－4－羟扁桃酸） 儿茶酚胺结构代谢主要在3位上，脂肪胺类由MAO代谢 去甲1899年发现，末梢合成，髓质少量合成分泌。 麻黄碱存在于草麻黄和中麻黄中，1887年被发现，1917年认识到它的肾上腺素能激动活性。与肾上腺素相比，麻黄碱具有性质稳定，口服有效，激动作用弱而持久，可兴奋中枢等特点。主要用于防治支气管哮喘、鼻塞和低血压。 苯异丙胺类： 无酚羟基，中枢作用强，不会被COMT代谢 苯乙胺基本结构 苯乙胺类侧链氨基的β位有羟基取代，有一个手性碳原子(多巴胺除外)，存在旋光异构体，以R-构型异构体具有较大的活性。 苯环3,4-二羟基(儿茶酚结构)的存在可显著增强α、β活性，但是此类药物口服后，3位羟基迅速被儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)甲基化而失活，因此肾上腺素、去甲肾上腺素不能口服。如改变为3,5-二羟基(例如特布他林)，或将3-羟基用氯取代(例如克仑特罗)口服均有效。 . α-位羟基通过氢键与受体结合，R（-）活性好 α-位无羟基，