长春西汀逆转硝酸甘油耐受机制涉及内源性降钙素基因相关肽.pdf

长春西汀逆转硝酸甘油耐受机制涉及内源性CGRP 研究生聂盛丹 导师李元建教授 摘要 硝酸甘油是一种经典的抗心绞痛药物，其舒血管效应是通过释放 一氧化氮(NO)。直接激活鸟苷酸环化酶(sGC)使组织中第二信使 环磷酸鸟苷(cGMP)生成增加所介导。近来的研究表明辣椒素敏感 的感觉神经递质降钙素基因相关肽(CGRP)在硝酸甘油的心血管作 用中起重要作用，硝酸甘油可通过NO—cGMP途径调节降钙素基因相 关肽(CGRP)释放。然而，长期或反复使用硝酸甘油可产生耐受性， 表现为心血管效应减弱，其耐受产生的机制尚未完全阐明。 最近研 IAI)活性增 究证明，硝酸甘油耐受机制涉及磷酸二酯酶1A1(PDE 加。另有研究证明硝酸甘油耐受与内源性CGRP释放减少有关。离体 实验发现PDEl抑制剂长春西汀通过阻止cGMP降解能有效逆转硝酸 甘油耐受。本研究旨在离体和在体实验性硝酸甘油耐受模型探讨 源性CGRP。 方法：硝酸甘油耐受模型制备：离体大鼠血管硝酸甘油耐受由预 先于浴槽中加入硝酸甘油(10‘5 M)30分钟诱导形成．在体大鼠硝酸 甘油耐受经皮下给予硝酸甘油(10 mg／kg)，每天三次连续八天诱导 形成。观察不同浓度硝酸甘油舒血管效应和硝酸甘油降压作用。血管 张力和大鼠血压变化分别通过张和压力力换能器，连接Macintosh 释放的CGRP含量和血浆CGRP水平，用放免分析的方法测定。 结果：硝酸甘油引起浓度依赖性血管舒张并显著增加血管孵育液 中CGRP含量，这一作用被预先给予感觉神经递质耗竭剂辣椒素显著 减弱：高浓度硝酸甘油孵育血管环后其舒血管作用显著减弱，孵育液 促CGRP释放作用；硝酸甘油产生降压效应同时显著升高血浆CGRP 含量，这些效应被预先给予辣椒素显著减弱；连续给予硝酸甘油8天 后其降压作用显著减弱，血浆CGRP浓度也显著降低；给予PDEl抑 结论：①内源性CGRP介导硝酸甘油舒血管和降压作用，长期 应用硝酸甘油引起的耐受与其促CGRP释放作用减弱有关：② PDEl抑制剂长春西汀可逆转硝酸甘油耐受，其机制与增加内源性 CGRP释放有关。 关键词： 耐受，硝酸甘油，降钙素基因相关肽，长春西汀，磷酸二 脂酶l U Reversaloftolerance with to vinpocetine： nitroglycerin aroleofcalcitonin peptide gene—related used classical against drug angina Nitroglycerin,a vasorelaxation nitric activatessoluble oxide饼o)，which releasing by witha elevationof guanosine cyclase subsequent cyclic guanylate calcitonin