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SIRT1 Improves Insulin Sensitivity under Insulin-Resistant Conditions by Repressing PTP1B Cell Metabolism; October 2007; 6: 307–319 在胰島素抵抗的情況下，SIRT1通過抑制 PTP1B來改善胰島素敏感性 作者 1 1 1 1 1 1 1, Cheng Sun, Fang Zhang, Xinjian Ge, Tingting Yan, Xingmiao Chen, Xianglin Shi, and Qiwei Zhai * 1 Institute for Nutritional Sciences, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Graduate School of the Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China *Correspondence: qwzhai@ DOI 10.1016/j.cmet.2007.08.014 摘要 胰島素抵抗常常被認為是引起2型糖尿病發生的最關鍵的因素。SIRT1已經被報導參與糖代謝和胰島 素分泌的過程。然而，SIRT1是否直接參與胰島素敏感性仍然知之甚少。這裏我們發現SIRT1在胰 島素抵抗的細胞和組織中被下調，並且下調或抑制SIRT1可誘導胰島素抵抗。此外，SIRT1的表達 增加可改善胰島素敏感性，特別是在胰島素抵抗的情況下。與此相似的是，白藜蘆醇，一種SIRT1 啟動劑，在體外可以SIRT1依賴性的方式增強胰島素敏感性，而當其在體內用藥劑量為2.5 mg/kg/天 時，可減弱高脂飲食誘導性胰島素抵抗。進一步的研究表明，SIRT1對胰島素抵抗的效應是通過在 染色質水準上抑制PTP1B轉錄來介導的。總之，SIRT1可改善胰島素敏感性的發現，對解決胰島素 抵抗與2型糖尿病具有指導意義。 簡介 糖尿病是最常見的內分泌疾病，目前在全世界範圍內的患病人數超過 1.7億，而且到2030年預計將有 超過3.53億人的患上此病。糖尿病有兩種類型，1型和2型。1型糖尿病主要是由於胰島β細胞發生自 身免疫介導性破壞而引起。超過90%的糖尿病患者為2型糖尿病，其特徵是靶組織產生對胰島素刺激 的抵抗。肽激素胰島素通過促進葡萄糖攝取進入骨骼肌和脂肪組織、抑制肝臟中內源性葡萄糖的產 生，從而降低血糖水準。當正常劑量的激素無法引起這些代謝應答時，胰島素抵抗就發生了。胰島 素抵抗的發生是一個多步驟的過程，具有很強的遺傳和環境影響，而且導致胰島素抵抗發生的精確 發病機理和病理生理順序在很大程度上仍然不清楚。目前，減輕胰島素抵抗仍然是治療2型糖尿病的 關鍵途徑之一。 SIRT1是酵母蛋白沉默資訊調節因數2(Sir2)的7個哺乳動物同源物之一，Sir2是一個保守的NAD-依賴 性的蛋白脫乙醯基酶，在延長壽命和與基因沉默相關的染色體重塑中發揮作用。SIRT1也被認為參與 了葡萄糖體內平衡以及胰島素分泌的過程。Rodgers等發現SIRT1可通過與PGC-1α相互作用，使其脫 乙醯基，來控制肝臟的葡萄糖代謝，而PGC-1α是一個關鍵的轉錄輔啟動因數，可在基因轉錄水準上 控制肝臟的葡萄糖代謝。最近在胰腺β細胞中，發現SIRT1對葡萄糖刺激應答時能夠上調胰島素分泌， 因此能夠改善小鼠的葡萄糖耐受。然而，跟野生型小鼠相比，SIRT1敲除小鼠的血糖水準較低。近來， 對SIRT1在3T3-L1脂細胞中通過抑制PPARγ減少脂肪形成中的作用進行闡述，為解決肥胖以及肥胖相 關性代謝疾病，包括胰島素抵抗和2型糖尿病，指明了方向。白藜蘆醇--一個植物源性的多酚類化合 物，作為一種有效的SIRT1啟動劑獲得越來越多的關注，證據是發現白藜蘆醇能夠模仿熱量限制並以 一種Sir-2依賴性方式延遲衰老的進程。近來發現，在高脂飲食的 1歲齡小鼠中，口服給予劑量為22.4 mg/kg/天的白藜蘆醇能夠改善胰島素敏感性，並使其體重發生輕微