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皖南医学院学报2003年第22卷 增刊 57 衰老过程中海马特定回路突触及其可塑性的选择性改变 王月菊 陈贵海 周江宁 “ (安徽医科大学第一附属医院中国科技大学生命科学院，230022合肥) 摘要 衰老表现为显著的记忆力减退和缺失。因为海马是事件记忆的必要部分，传统观点认为 衰老时海马内神经元丧失与记忆障碍关系密切。近几年研究提出正常衰老过程中海马内神经元丧失 并不显著，不足以引起海马依赖性记忆损伤。突触的变化与记忆损害密切相关，但衰老时不出现突触 成分和结构广泛性丧失。目前研究发现海马突触特定回路一穿通纤维通路和突触回路上兴奋性谷氨 酸受体以及海马突触可塑性的选择性改变与记忆损伤有一定的关联。 关键词 衰老;海马;突触回路;突触可塑性 1 衰老时海马回路突触的结构改变 1.1年龄相关性记忆损害(AANII)与海马内神经元丧失 传统观点认为海马内神经元变性在AAMI中起至关重要的作用。这一深具影响的观点早在上个 世纪50年代就被提出，并且提供了详实的证据:老年人类、灵长类和啮齿动物海马都存在神经元的丧 失[[l7。然而，这些研究都存在设计上的缺陷:研究者在一个特定的结构中测量神经元的密度，而不是 神经元的数量。目前已经清楚在这种方法中组织固定程度、神经元的皱缩以及脑结构与年龄相关的 体积变化都可以成为影响因素，从而不可避免地得出随着年龄的增加皮质内神经元广泛丧失的结论[2[0 随着更加精确计数神经元方法的发展，尤其是将体视学方法(检测特定脑区全部神经元数量的新 方法)应用于衰老的研究后，近几年来上述观点有了改变，因为大量研究结果令人惊奇地一致发现不 同种系的人类、灵长类和啮齿动物，包括伴有与海马相关认知能力损害的老年大鼠，在正常衰老过程 中并不出现神经元数目的广泛减少[2]0 1.2 正常衰老过程中海马内不表现广泛性突触联络和成分的丧失 既然神经元的丧失不能作为AAMI的基础，那么海马内的突触传递效能和可塑性改变是否是年龄 相关性认知损害的原因呢? 虽然电镜下计数突触数目是目前唯一权威的方法，但早期电镜研究提供结果却不一致，使我们对 衰老时海马突触的变化感到迷惑[3j，如齿状回外分子层突触密度表现随年龄减少或不变。CA]区辐 射层突触数的密度在衰老过程中或减少或没有改变[4[。对这些相互矛盾的结论可能的解释是这些超 微研究中通常检测动物的样本小，并且没有评估它们的行为学特征，而其中可能有记忆能力受损的， 它们在海马突触结构完整性方面可能不同。但这些研究也说明正常衰老过程中海马内没有某些神经 退行性疾病(如老年性痴呆)那样广泛变性改变。 为研究衰老过程中海马突触蛋白成分有无改变。Nicole`5等人用免疫印迹法测定了老年组和青 年组大鼠海马内三种突触蛋白synaptophysin,synaptotagmin,SNAP-25的含量，这些大鼠解剖前用Morris 水迷宫分别测试它们依赖海马的行为能力，结果是这三种突触蛋白的水平在青年组和正常老年组间 没有显著性差别，而且老年组学习能力受损和非损害亚群间也无差别。这些结果说明正常衰老过程 中海马内没有广泛性突触联络或成分的丧失，当然也不能作为认知能力衰退基础。当然，由于方法的 局限性可能忽略了突触选择性或局域性细微变化。例如背侧和腹侧海马在调节空间学习和记忆能力 的分工上存在差别。对大鼠海马选择性的损伤表明Morris水迷宫表现出的空间学习能力需要背侧而 不是腹侧海马完整性(Moseretal,1995)o 1.3 衰老时海马内存在选择性突触特定回路改变 为进一步深人研究衰老时突触回路的改变。Tressa[61等人用突触标记蛋白synaptophys]。的免疫活 性(SYN-IR)作为海马通路的标记物，通过激光共聚焦显微镜(CISM)来定量海马不同亚区SYN的免疫 .58 皖南医学院学报2003年第22卷 增刊 活性。相对于免疫印迹法，CISM提供了解剖结构上的高分辨率，可以对海马的不同亚区进行分析。 研究结果在某些关键方面证实了Nicole的结论。首先，检测了海马内几乎所有的区域(如齿状回分子 层的内分子层、中分子层、外分子层;CA3区透明层和网状分子层;CAI区辐射层和网状分子层)，这些 区域几乎包含了海马内三个主要兴奋性回路的末端。根据年龄来分析没有发现检