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理 基于统计模型的平均生物等效性检验 凌 佳 ，盛海林 (1．江苏广播电视大学，南京 210036；2．中国药科大学数学教研室，南京 210009) 摘 要：经典的生物等效性检验是平均生物等效性检验，然而其没有考虑效应的变异度和个体与药物之间 可能存在的相互作用。文章在平均药物浓度服从药物代谢动力学中的一房室模型，误差变量分别服从正态分 布、对数正态分布和韦伯分布的基础上分别建立统计模型。采用多重检验直接 比较两种药物的浓度时间侧写， 采用 自助法求得多重检验过程中的置信上限。通过模拟分析说明该方法能够提高检验的效能。 关键词：平均生物等效性；统计模型；自助法 中图分类号：0212 文献标识码 ：A 文章编号：1002—6487(2013)13—0008—03 1 统计模型的平均生物等效性检验 0 引言 1．1 统计模 型 在药物代谢动力学模型中，为了验证检验药和参比药 采用两序列两周期交叉实验，即2×2实验设计。Y池 的平均生物等效性，一般采用2X2交叉实验设计，即一组 是第i个受试者在序列i周期k时间t时的对数药物浓度 。 受试者先给予参 比药后给予检验药，另一组受试者先给予 其中i,k=l，2,j=l…nt=l，．．…，m。本文考虑 口服药物，人体 检验药后给予参比药。在服用两种药物之间必须有足够 血液中药物浓度随时间改变的关系可描述为如下的统计 长的时问，保证无残余药效。服用药物后，测量每个受试 模型： 者在一系列时间点的血药浓度，得到血药浓度时问曲线。 Yij~=logIx(kah，k ，Vjh；tt)+1T+loge“，i，k=l，2，j=l，…．，n， 传统上，可根据此曲线得到药代动力学参数AUC、Tmax和 t=l，．．ITI (1) Cmax，进行生物等效性的评价 ，其中AUC最为常用和重 其中，是k周期的效应值 ，且 1+7c2=0。 (kah,k幽 要。根据FDA在2001年的规定，若两种药物具有平均生 ；t为在时间t肘 ，受试者体内的平均药物浓度，由一房 物等效性，则必须满足AUCTl／AUCR在(0．8，1．25)之问，或者 室模型可以得到： 是logAUCT—logAUCR必须在(1og0．8，log1．25)=(一0．223，0．223) 幽， ；t)= (e-ket__e-kat) (2) 之间。现阶段，利用药代动力学参数检验生物等效性的方 法主要有以下几种 ：Westlake法 、双单侧 t检验法 、 走和尼是吸收和消除速率常数，V是体积参数，d是服 (1—2 置信区间法。 药时间，t为服药的时间点。e池是误差变量，首先讨论e油 以上根据药代动力学参数进行生物等效性检验的缺 服从正态分布的情况。同时，因为血液中的药物浓度分布 陷是参数值相同不能完全说明两种药物的血药浓度时间 倾向于右偏分布，继而讨论￡腑分别服从对数正态分布和 曲线是等效的，即不能说明两种药物在人体内发挥作用与 韦伯分布两种情况，并对这三种模型加以比较。这三种分 代谢的方式完全相同。并且，参数值计算的精度也会给检 布的概率密度函数如下： 验的准确度产生影响。为此，Mauger和Chinchilli