医学资料-2013 ASCO_ EGFR野生型、KRAS突变型肺癌靶向治疗探索.pdfVIP

2013 年度美国临床肿瘤学会（ASCO®）年会的两项研究DELTA[ 日本冈野(Okano) 主持]和中国胸部肿瘤学协作组(CTONG)0806(吴一龙教授主持)都是针对EGFR 野 生型肺癌，比较靶向治疗与化疗的研究。其中前者为比较厄洛替尼和化疗的亚组 分析，后者为比较吉非替尼和培美曲塞的研究。而这两项研究结果均显示，在 EGFR 野生型肺癌患者中，化疗的疗效要优于靶向治疗。这与2012 年ASCO 大会 的TAILOR 研究结果一致，提示EGFR 抑制剂（吉非替尼、厄洛替尼等）用于野生 型肺癌患者的临床实践效果不佳。 此前，中国医学科学院北京协和医院曾对170 例NSCLC 肿瘤组织标本进行《非 小细胞肺癌表皮生长因子受体基因及KRAS 基因突变与临床病例特征的关系》的 研究。结果显示在98 例已检测出EGFR 或KRAS 突变的组织中，未发现KRAS 基因 突变与EGFR 基因突变发生在同一NSCLC 肿瘤组织标本中。该结果提示：NSCLC 患者EGFR 突变与KRAS 突变的发生相互排斥。 上述几项研究结果均证明了EGFR野生型肺癌患者KRAS 突变治疗研究的必要性。 针对此类患者的靶向治疗研究方向主要为RAS 抑制剂的研究。目前国际上对KRAS 基因突变的研究给予相当的肯定，对以KRAS 为靶点的靶向治疗寄予厚望。2013 年ASCO 年上，由法国BM 项目及美国LCMC 项目分别公布的分子变异频率表可 看出，分析肺腺癌的分子变异谱特征的结果显示KRAS 基因突变率高于EGFR、ALK 、 PIK3CA 等，居肺癌分子变异频率表首位。KRAS 基因在肺癌中的高突变率也进一 步证实了RAS 抑制剂研究的重要意义。 表 美国LCMC 和法国BM 项目的结果比较 虽然截至目前，尚没有任何一种以KRAS 为靶点的靶向药物成功上市，但相关 RAS 抑制剂的研究已有一定进展。一项刊登于斯普林格(Springer)出版社的题为 《Antroquinonol blocks Ras signaling via inhibition of prenyltransferase activity in cancer cells》(论文内容参考地址： /list.asp?sid=33)的研究显示，一个从牛樟芝中分 离出来的ubiquininone-like 小分子安卓健®，作用在RAS 处理和通过免疫印迹 与特异性抗体检测的ERK 磷酸化癌细胞上，可通过抑制FTase 将FPP 链接到RAS 蛋白的羧基端CAAXmotif 中的半胱氨酸上，抑制RAS 基因的活性。对恶性肿瘤体 外和体内具有广谱活性。研究安卓健®最大耐受剂量(MTD)以及限制剂量毒性 (DLTs)的临床试验中，入组患者均为非小细胞肺癌IV 期患者。在连续4 周试验 研究期间，在剂量爬坡组(50、100、200、300mg/day)和标准剂量(450和600mg/day) 所有患者均未显示剂量限制毒性(DLT)，表明其安全性及耐受性良好，同时80% 的临床总体改善率也表明其对NSCLC 细胞良好的抑制作用。对该小分子抑制剂的 研究推动了KRAS 基因突变NSCLC 患者靶向治疗进展。 综上所述研究结果同样显示了肺癌个体化治疗靶标检测的临床意义：可提高肺癌 患者的筛选效率，提高肺癌靶向药物临床治疗效率，通过靶标检测（如RAS 基因检 测、EGFR 基因检测等）改善患者生存。