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BMP骨形态形成蛋白历史：1965年Urist首先证实将脱钙骨基质植入骨外组织和骨组织内可诱导生物体内间充质细胞分别定向分化为软骨、骨组织和成骨细胞。由此推测可能是一种有成骨诱导作用的特殊蛋白的存在引起的。1979年首先从兔骨中提取出可溶性和不可溶性的BMP。特性：酸性蛋白，冻干品成白色海绵状，分子量18000±500（30000Da），等电点为5.0±0.2，不含碳水化合物，在酸性条件下较稳定，对碱敏感，与骨组织中羟基磷灰石有较强亲和力。一般认为其生物活性影响因素为：骨组织离开机体后在25-37条件下放置24h；pH值超过8.5；加热温度超过60；放射线超过200万/rad，或接触碱、过氧化氢、-丙乙酸乙酯、苯杀克等；在胰蛋白酶、糜蛋白酶溶液中失活，胃蛋白酶中部分降解；Ca++可影响组织对BMP吸收。由2个单体以一个二硫化物键，结合而成的一种二聚体分子，活性的同二聚体或异二聚体BMP通过与受体结合而发挥生理效应。其主要成骨作用是诱导间充质细胞分化为成骨细胞和成软骨细胞，进而产生新生骨，诱导成骨方式以软骨内化骨为主，也以膜内化骨方式进行，包含了趋化期，分化期，骨质形成期和骨质重塑期四个阶段。另据有关研究，BMP的成骨作用还具下面特点：不同种属的BMP具有高度同源性；间充质细胞对BMP的反应与动物年龄成负相关；BMP剂量效应呈明显正相关；重组的BMP等生长因子不能耐受37°C的体内环境，骨诱导时间短，30min左右即被代谢。[1]BMP-2与其他转化生长因子-p超家族成员相似,在细胞内以前体形式合成,如图1-3所示,一般结构包括:一个氨基末端的分泌信号序列(15~25aa)、一个前肽域(50~375aa)、和它们的羧基末端成熟肽(110~140aa)。在前肽区和成熟肽均含有N-link型糖基化位点(Y),七个保守的半胱氨酸残基在成熟肽中以C表示,RXXR为保守的蛋白酶(furin)切割位点。大多数BMP在成熟区都有1个由7个半胱氧酸形成的保守区。其中6个半胱氨酸残基在多肽链内部形成二硫键,1个半胱氨酸残基参与肽链间二硫键的形成,使2个多肽链相互连接成二聚体,这种典型的局部二硫键结构称为胱氨酸结(cystine knot),胱氨酸结是rhBMP-2成熟肽发挥生物活性的必需条件之一,所以有活性的BMP蛋白结构是由二硫键连接的同型或异型二聚体。这种二聚体释放到细胞外,与机体各处勒细胞表面的相应受体(而不是仅仅存在于骨系细胞表面)结合而发挥作用。通过大肠杆菌的过量表达形成包涵体再经过体外复性目前仍是主流的rhBMP-2二聚体生产方法。rhBMP-2成熟肽(单体)的脂溶指数Aliphatic index为77.91,总平均亲水性(GrandAverage of Hydropathy, GRAVY)为-0.319,疏水性较强;rhBMP-2在常规的缓冲液或生理环境中均以不溶形式存在。rhBMP-2的复性和纯化工艺是该产品产业化的关键和难点。BMP-1为虾红素家族，是一种蛋白酶，其它BMP均为转化生长因子（TGF-）超家族成员。BMP-2有促进成骨细胞分化和诱导体外成骨能力（未分化的间充质细胞转化为骨和软骨细胞）BMP-3与成骨素( osteogenin) 为同一物BMP-4结构和功能均与BMP-2相似，但单独使用时其成骨作用较BMP2 弱。BMP-5成骨作用与BMP- 2 及BMP- 4 相仿, 但作用强度大大低于BMP-2, 且作用时间延迟BMP-6主要在软骨组织表达, 在体内可诱导软骨组织生长和软骨内成骨BMP-7又称成骨蛋白1( osteogenic protein- 1, OP- 1) , 单独使用即显示很强的成骨作用, 将其与胶原载体结合植入兔皮下,9~ 12 天即有新骨形成, 14~ 21 天矿化骨大部重建, 骨髓腔逐渐形成BMP-8OP-2是从鼠胚和人脑海马的cDNA 文库中发现的一种新的成骨蛋白, 主要在动物的胚胎期表达。BMP-2是促骨形成作用最强的生长因子，但纯化的BMP植入体内后，会很快扩散并水解使骨诱导作用降低。为使BMP缓慢释放，常需将其与载体材料复合，以减缓其水解速度，持续的诱导成骨。迄今为止已筛选出胶原、生物陶瓷、高分子聚合物等几类载体。骨形成方式：膜内成骨这种方式是先由间充质分化成为胚性结缔组织膜，然后在此膜内成骨。人体的顶骨、额骨和锁骨等即以此种方式发生。膜内成骨的具体的过程是：在将要形成骨的部位，血管增生，营养及氧供丰富；间充质细胞渐密集并分裂分化为骨原细胞，其中部分骨原细胞增大，成为成骨细胞；成骨细胞分泌类骨质，并被包埋其中，成为骨细胞；继而类骨质钙化成骨基质，形成最早出现的骨组织。最早形成骨组织的部位称为骨化中心（ossification center）。新形成的骨组织表面始终有成骨细胞或骨原细胞附着