抗丙型肝炎病毒siRNA分子肝靶向性研究进展.pdfVIP

2009年 l2月第 l6卷第 6期 InternationalJournalofVirnlo~y，December2009．Vo1．16．No．6 protein NS35 isanonspecifieRNA—bindingprotein．Virolo- prioritiesforrotavirnsvaccinedevelopmentevaluationandimple— gY，1992，191：698-708． mentation in developing countries．Vaccine， 1999，7：2207— [43] ConnerME，GrahamDY，EstesMK．Determinationofthedura． 2221． tionofaprimaryimmuneresponseandtheID50ofAIJArabbitro— tavirnsinrabbits．ArchVirol，1997，142：2281-2294． (收稿 日期：2009-06-24) [44] BreseeJS，GlassRI，IvanoffB，eta1．Currentstatusandfuture 抗丙型肝炎病毒 siRNA分子肝靶 向性 研究进展 武文斌 【摘要】 抗丙型肝炎病毒(HCV)siRNA体内使用最大障碍在于缺乏稳定、有效、安全的肝靶 向转递手段，表现在血浆半衰期短，生物分布广泛 ，细胞摄取困难及潜在的非靶基因沉默等副反应。 siRNA肝靶向修饰可以增加肝细胞摄入量，减少非特异性生物分布，减少用药量，降低副反应 ，并一定 程度增强稳定性。本文分析了非载体类 siRNA肝靶向研究现状，并试图提出未来研究的发展方向。 【关键词】 丙型肝炎病毒；siRNA；肝靶向 丙型肝炎病毒 (HCV)感染是世界性的健康 问 其临床拓展应用 J。非载体类靶向转递可以借助 题，感染率约 3％，预后差 。作为 RNA病毒， 阳离子复合体 (脂质体或多聚体)、化学修饰、生物 HCV是理想的RNA干扰 (RNAi)治疗靶的。RNAi 连接等，将有特异识别能力的配基、抗体 (Fv、Fab) 主要是由小干扰 RNA分子 (siRNA)介导的转录后 等成分以共价或非共价的方式结合得以实现。转递 mRNA特异性基因沉默，是基因功能研究和基因药 分子可以是一种，也可以多种，与识别分子和 siRNA 物开发的重要技术。HCVRNAi同其它RNAi研究 分子形成复合体的方式和形态不尽相 同，药代指标 一 样 ，主要困难在于 invivo药代动力学指标不理 和靶 向能力也各有差别 。 想 ，缺乏靶 向、稳定、安全 的转运手段 。表现在 ：① 1肝靶向性 siRNA非共价复合物 siRNA稳定性差，由于 RNase的酶解作用 以及低于 1．1以(半)乳糖分子为配基 肾域 (一40kDa)的小分子量(～7kDa)，导致 siRNA 乳糖化(Lac)或半乳糖 (Ga1)化阳离子多聚体 invivo半衰期不到6min，血浆清除率却高达 17．6 (CP)或阳离子脂质体 (CL)是 siRNA肝靶向性研究 mlMmin；② siRNAinvivo生物分布广泛，缺乏细胞 的常用手段，多个小组进行了肝细胞无唾液酸基糖 靶向性，在包括肝、肾、心、脾等多脏器广泛分布，造 蛋白受体 (ASGPR)介导的转递研究。Oishi(2005 成靶组织内RNAi活性不足，补偿性加量后易出现 年)将 PEG化多聚赖氨酸 (PLL)与PEG化 siRNA／ 非靶基因沉默 (offtarget)、免疫刺激和miRNA抑制 PLL混合制成聚离子复合胶束，核心包裹 siRNA，表 等副作用；③ 细胞摄取困难，每分子 siRNA(19～21 面PEG栅状结构增加胶束溶解度和抵抗酶降解。 nt)携带约