微波固相合成醋酸亮丙瑞林——新型固相多肽合成反应器研制及应用.pdfVIP

摘要 多肽是涉及生物体内各种细胞功能的生物活性分子，多肽药物具有独特的优 越性，因此近年来备受国内外学者的关注。随着多肽药物化学的飞速发展，为满 足科研与生产的需求，如何快速高效地获得多样性结构的多肽产物成为备受关注 的焦点。然而其中一些关键技术问题仍然没有得到很好解决，诸如反应溶剂的选 择，困难序列的缩合，固相多肽合成反应器的效能提高，合成策略的优化组合等。 本论文旨在设计一新型的固相多肽合成反应器，有效地与微波反应系统耦合，改 善了困难序列缩合问题，改进醋酸亮丙瑞林多肽固相合成工艺及提高其总体合成 效率。本论文通过实验和理论分析得到了以下主要结果： (1)与传统固相肽合成反应器比较，自行设计的固相肽合成小试反应器能 有效地与微波反应系统相耦合，集成反应、磁力搅拌、控温、鼓泡、氮气保护、 过滤和干燥除水多重功能，改善了传统多肽合成中的困难反应反应慢、原料用量 多、缩合效率低的问题，氮气鼓泡加上磁力搅拌提高了反应的传质效果，同时由 于通入氮气和出气口除水装置也能降低副反应的发生几率，微波辐射大大提高了 反应效率，构建了快速、经济的多肽微波辅助多肽合成小试实验新平台。 (2)在多肽固相合成的困难缩合反应中，运用微波辅助技术和新型反应器研 究了五种大位阻氨基酸与H．Pro．CTC树脂的缩合反应，最终使用三次缩合的策 缩合使用的最优条件为微波辐射3min、反应温度35℃、持续时间3min、缩合 mmo儿与H．Pro．CTC 试剂HBnf小OBt／DIEA(摩尔比为1：1：2)，氨基酸浓度7 树脂为等物质的量反应，氨基酸总过量倍数仅为2倍，大大减少氨基酸的用量， Fmoc·Ile—OH、 Fmoc-Val一0H、 Fmoc-A略(Pbf)一OH、Fmoc-Lys(Boc)一OH、 和88．6％，与用传统固相肽合成反应器在常规条件下反应相比，缩合率分别提 高了23．2％、21％、16．6％、17．7％和17．3％。 (3)应用新型固相肽合成反应器，应用Fmoc，tBu策略，室温25℃下由 肽衍生物醋酸亮丙瑞林，粗肽得率57．4％。 (4)运用新型固相肽合成反应器在醋酸亮丙瑞林合成中引入微波技术，以 3min、反应温度35℃、持续时间6 为1：l：2)，除Fmoc．A唱(PbD．OH过量倍数为两倍，其他氨基酸总过量倍数仅为 l倍，总产率达到81．3％，与常规方法比，氨基酸用量大大减少，反应速率提高 了16倍以上。 关键词： 固相肽合成反应器H—P玲CTC树脂大位阻氨基酸微波醋酸亮丙瑞林 Il ABSTRACT areaCtiVe moleculesthatrelatetoVariousf．unctionsofcells Peptides biological i11 medicinehaS attached 1lIlique been伊eatly o玛aIlisms．As“sadvaIltage，peptide ar0吼dnle inrecent to scholars world me years．Witll importaIlceby rapid i11me of haSbeen intofocusto deVelopmentchemis仃yp印tidemedicille，it brou曲t