干细胞研究热点评述.pdfVIP

生命科学趋势 2004 年 4 月 第 2 卷 第 1 期 Trends in Life Sciences 干细胞研究热点评述 张发宝 （上海中国科学院上海生命科学研究院/上海第二医科大学 健康科学中心，200025 ） 责任编辑：summer 胚胎干细胞是指从早期胚胎内细胞团（ICM ）或胚胎原始生殖细胞（PGCs ）分离出 来的一种具有自我更新，无限增殖能力和全能分化能力的干细胞。1981 年，英国的 Evans 等用延缓着床的胚泡首次成功地分离了小鼠 ES 细胞，从而拉开了 ES 细胞研究热潮的序 幕。之后，Roberton 用不同品系、不同悟性、不同遗传型的小鼠胚胎都建立了 ES 细胞系。 此后，一系列其它动物的胚胎干细胞相继分离和建系取得成功，如大鼠 （1988）、猪（1990） 牛（1992）水貂 （1992）兔（1993）等。1995 年，Thomson 等从恒河猴的囊胚中分离建 立了世界上第一株灵长类动物的胚胎干细胞[1]。1998 年，他们在建立灵长类胚胎于细胞 取得成功的经验基础上，从接受不孕症治疗的夫妇所捐献的处于囊胚阶段的早期胚胎中 分离出了人的 ES 细胞[2]。同年，Geart 的研究小组从选择性流产所得到的胚胎生殖腺中 分离出人 EG 细胞，研究证实这些细胞均具有全能性，掀起了 ES 细胞研究的高潮。2000 年，澳大利亚的 Reubinoff 等和新加坡的体外受精专家合作，成功地从人囊胚建立了 2 株 未分化的人胚胎于细胞系。这是继 Thomson 以后世界上第 2 篇关于利用体外受精废弃受 精卵进行人胚胎干细胞建系的文章。 自从 1998 年成功的建立了人胚胎干细胞系以后，干细胞领域研究一直成为生物学研 究的前沿和热点。尤其最近一年来，干细胞领域起得了一系列突破和进展，为干细胞的 将来提供了良好的契机。而有关干细胞研究的热点，至少有以下几块是现阶段进展较快， 也是最关心的问题。 一 干细胞的自我更新（self-renewal ）机理 众所周知，啮齿类动物的胚胎干细胞需要 LIF 和血清方能维持 renewal ，而人 ES cell 则需于 LIF-independant 。LIF 作用机理是通过 LIF 活化下游的 STAT3 信号，维持自我更 新，而自我更新的关键因子认为是 Oct3/4 ，但 Oct3/4 是如何维持自我更新的机理是不清 楚的。 去年 5 月份，Cell 上发表两篇文章，采用了两种不同的方法发现了 Nanog 这一关键 因子，它通过旁路维持 renewal ，它与 Oct3/4 共同维持胚胎干细胞和自我更新，这是研究 胚胎干细胞自我更新的最重要进展之一[3-5] 。但是这并没有解决另外一个问题，ES cell 能在 in vivo 保持自我更新，与细胞的微环境（niche, microenvironment 有关，而单纯的 LIF ，在无血清培养下，不能阻止 ES 细胞向神经细胞分化，因此可能还有其它因子抑制 ES 细胞向神经细胞分化。2003 年 10 月，华人科学家 Qi-Long Ying （去年在他nature 发 文证实干细胞移植主要可能是细胞 fusion 而不是分化，这也是开创性进展之一），发现了 LIF/STAT3 必需与 BMP/SMAD/ID 协同作用，前者是抑制 ES 细胞向外和中胚层细胞分化； 后者抑制向神经细胞分化[6]。BMP/ID 信号通路的发现解决了 ES 细胞为什么能维持去分 化状态的重要原因。但是仍存在很大的疑惑，OCT3/4 是维持 ES 细胞自我更新的重要因 子，但是研究发现，在 ES 细胞内 OCT3/4 过量表达反而会促进 ES 细胞的分化，这一点 使 OCT3/4 的作用机理变得模糊起来。也即是说只有适量的 OCT3/4 才能维持 ES 细胞和 自我更新。因此，可以推测可能还会存在一个以OCT3/4 为中心的一个自我更新调控网络。 国内中科院上海生命科学院健康科学中心金颖博士实验室在这一领域取得了重要进展， 2 生 命 科