药物机制.docVIP

药物机制 VEGF被认为是血管发生的关键因素，人VEGF基因位于6p 21．3，全长28 kb，编码VEGF基因约14 kb，基因由交替剪接的8个外显子、7个内含子组成，编码产物分子质量为(34—45)×103的同源二聚体糖蛋白。VEGF家族包括7种：VEGF—A。VEGF—B，VEGF—C，VEGF—D，VEGF—E，VEGF—F和胎盘生长因子，它们都分泌多肽，有相似的结构单位，但生物学和物理学性质不同。VEGF现在已知的至少有6个亚型。通过RNA的剪切拼接产生不同的异构体，分别为VEGF206．VEGFl89，VEGFl83。VEGFl65。VEGFl48。VEGFl45和VEGFl21，VEGFl65为最主要的异构体，体外可促进内皮细胞分裂生长，体内可诱导新生血管生成，导致视网膜血管增生和渗透性增加。VEGF广泛分布于人和动物体内的脑、肾、肝、眼等多种组织，一般在眼部视网膜的周细胞、视网膜色素上皮细胞和内皮细胞均有VEGF存在，对维持眼部血管完整性起了重要的作用，但过度表达会促进血管增殖。年龄相关性黄斑变性(AMD)患者的微血管膜发现有VEGF一165和VEGF一121，动物实验也证实了VEGF一165在炎症、白细胞诱导和神经对抗缺血性伤害方面起了一定的作用，这就表明VEGF的阻断作用在眼球血管疾病既存在有利作用又存在有害作用。 VEGF在生理和病理活动中的特性主要包括以下几个方面：①直接刺激血管生成，促进内皮细胞有丝分裂。②增加血管内皮通透性。③具有促炎性反应的活性，能促进眼内病理性新生血管的活动。④是血管内皮细胞的生存因子，通过间接机制促使血管生成。⑤具有神经保护作用，可以抑制神经元凋亡，促进神经细胞的增生，对视网膜神经纤维有保护作用。因此，玻璃体腔注射抗VEGF药物可能会降低VEGF的神经保护作用，损伤视网膜。 3 VEGF抑制剂 由于人们发现VEGF在新生血管的发生和发展中起主要作用，所以围绕VEGF的药物不断出现，主要有以下三种。 3．1 Pegaptanib Pegaptanib是一种抗VEGFl65适体，有高度亲和力的RNA寡聚核苷酸，通过形状互补和高亲和力结合VEGFl65。该适体在动物实验中有显著的减少血管渗透性和防止视网膜新生血管作用。有关专家认为，它是一种寡核苷酸配体，与VEGFl64异构体结合是阻止病理性血管发生的主要原因一J。美国食品与药物管理局(FDA)在2004年12月批准pegaptanib玻璃体内注射用于治疗AMD新生血管。在一份随机双盲的临床实验中，l 208例有渗出型年龄相关性黄斑变性的患者被随机接受玻璃体内注射pegap-tanib(0．3rag．1．0rag或3．Omg)，另一组作假的结膜下注射，每6周注射一次，共54周。在54周内，每组患者都表现有视力下降，但下降的程度不同，用pegaptanib(0．3 ms／mL)组视力比另一组高15％。 Pegaptanib（Macugen）是一种特殊的VEGF异构体165（VEGF165）的拮抗剂，为一种化学合成的寡核苷酸序列，对血管内皮生长因子(VEGF)具有高度的亲合力。它能阻止血管生长，抑制新生血管形成,对任何大小和组成的CNV均有治疗作用。2004年12月Pegaptanib被美国FDA批准在临床使用。在II/III期随机对照双盲研究中，pegaptanib（0.3mg）1年后在所有CNV病变亚型中70％患者视力稳定，而安慰剂对照组为55％；2年后，Pegaptanib组59％的患者显示治疗有效，而对照组为45％[8]。由此看出，Pegaptanib的临床研究结果表明该药的主要效用是稳定患者视力，与Ranibizumab和Bevacizumab 能使患者视力改善的结果相比， Pegaptanib显然不如前两者。Bevacizumab（Avastin）: 是美国FDA批准的第一个抗VEGF药物，用于结肠直肠癌的治疗。其化学本质是人源化的抗VEGF单克隆抗体。研究表明它可提高湿性年龄相关性黄斑变性患者的视力。最初应用于CNV的治疗采用静脉内注射，研究显示Bevacizumab可通过阻断血管内皮生长因子（VEGF）减少视网膜内异常血管的渗漏。一个18例患者的非对照研究表明，每2周静脉给予bevacizumab 5mg/Kg 共2或3次，结果显示黄斑厚度明显减小并且可以改善视力。在随访6个月有6位患者需要再次治疗，再次治疗后视力和CNV渗漏再次好转。最近的文献有较多报道玻璃体腔内注射Bevacizumab 1.25mg治疗AMD引起的CNV，注射后视网膜厚度明显减低，注射2月后平均视力由20/200提高到20/80，并且未发现药物引起的并发症。由于Bevacizumab眼内注射效果好且药物用量少，有可能使CNV的治疗成本大大降低，但由