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第二章 固体分散技术 一、概述 二、固体分散体类型 三、常用载体 四、释药原理 五、制备方法 六、质量评价方法 一、概述 一、概述 一、概述 药物选择：主要是难溶性药物，如丹参酮、苏合香丸等。近年，也有应用水不溶性、肠溶性材料为载体，如维生素C。 二、分类 按照固体分散体中药物的分散状态分类： 1、简单低共熔物（simple eutectic mixture） 2、固体溶液(solid solution)－－－分子分散 定义：药物以分子状态在载体材料中均匀分散，成为一相，此类分散体具有类似于溶液的分散介质，称为固体溶液。 分类：连续性和非连续性； 置换型和填充型 二、分类 二、分类 3、玻璃溶液或玻璃混悬液（glass solution/suspension） 定义：药物溶于熔融的透明状的无定形载体中，经骤然冷却，得到透明玻璃状的固体溶液，称为玻璃溶液。当药物和载体间没有相互作用时，其熔融状态下不易混溶，就形成玻璃混悬液。 载体：多羟基化合物，如糖类；易形成氢键，抑晶作用。 二、分类 4、共沉淀物（coprecipitiates） 概念：由药物与载体材料二者以恰当的比例形成的非结晶性无定形物。 载体：PVP 三、常用载体 水溶性、难溶性、肠溶性三种载体。 1.水溶性载体 水溶性高分子化合物（重点、常用）、有机酸类、以及糖类等。 聚乙二醇类(PEG) 分子量：1500~20000，常用PEG4000和PEG6000。 熔点低，毒性小。 熔融法制备固体分散体。 无抑晶作用，不适用于共蒸发沉淀法。 有时应用PEG混合物做载体，如油类药物。 聚乙二醇类(PEG) 机制： 聚乙二醇类(PEG) 聚乙二醇类(PEG) 增溶作用的影响因素： PEG的聚合度或相对分子量：药物溶出速度 药物与载体的比例量（主要）： 药物的比例过大，会影响药物的溶出，同时可能在分散系中形成小的结晶。例子 药物/PEG系统 表面活性剂：Tween-80，苄泽－35等，增加溶出。 制备方法 聚乙二醇类(PEG) 聚维酮类（PVP） 无定形高分子化合物，热稳定性好，熔点较高 易溶于水和多种有机溶剂 溶剂法（共沉淀）制备固体分散体 抑晶作用： （1）药物呈无定形 （2）PVP易吸湿，制得的固体分散体在高湿得条件下不稳定，重新结晶。 聚维酮类（PVP） （3）影响因素 PVP的链长：越长，PVP的水溶解度减小，黏度增加，药物的溶出速度减慢。 药物/PVP的比例：一般是PVP的比例越大，药物的溶出越快，而且药物呈无定形状态分散 药物分子与PVP分子间的相互作用－－主要因素：络合作用、氢键。 三、常用载体 泊洛沙姆（Ploxamer） 表面活性剂，易溶于水 熔融法或溶剂法 优于PEG，速效固体分散体的载体 有机酸类 枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸－－低共熔物 糖类与醇类： 右旋糖、甘露醇等。分子量小，溶解度大，常与PEG连用。 三、常用载体 尿素 聚乙烯醇（PVA） PVA－PVP 纤维素衍生物：HPMC、HPC 亲水性聚合物：改性淀粉、MCC、淀粉、胃溶性聚丙烯酸树脂，微粉硅胶等。 三、常用载体 2、难溶性载体材料 纤维素类 三、常用载体 聚丙烯酸树脂（Eudragit） 渗透型： EudragitRL， Eudragit RS 载体溶胀，吸水性。 致孔剂 脂质类 胆固醇、棕榈酸甘油酯等腊质材料。 溶蚀 致孔剂 三、常用载体 3、肠溶性材料 纤维素类 聚丙烯酸树脂类 Eudragit L(Ⅱ号) pH6 Eudragit S(Ⅲ号) pH7 四、释药原理 1、速释原理 （1）增加药物的分散度 Nernst-Noyes-Whitney 方程 难溶性药物Ct极小，立即被吸收，则 四、释药原理 因此，药物的溶出速率与药物的溶解度有关。K为常数，表面积S是可变量，是影响溶出速率的主要因素。 四、释药原理 (2)形成高能状态 晶型分为：稳定型、亚稳定型和无定形。其中，以无定形分子能量最高，但不稳定。共沉淀物（或共蒸发物）中药物一般为无定形。 2、载体材料对药物溶出的促进作用 （1）提高药物的可润湿性 （2）抑晶性 （3）高度的分散性 四、释药原理 2、缓释原理 用水不溶性材料、肠溶性材料为载体制备的固体分散体，不但具有提高生物利用度的作用，而且可使药物具有缓释作用。 五、制备方法 1、熔融法 五、制备方法 熔融法制备固体分散体的制剂，最合适的剂型是直接制成滴丸。如复方丹参滴丸。 2、溶剂法 又称为共沉淀法或共蒸发法。 常用载体：PVP 药物分散状态