分子标志物在大肠癌辅助化疗方案决策中的地位和影响.pdfVIP

山东医药 2010年第 5O卷第 8期 分子标志物在大肠癌辅助化疗方案决策 中的地位和影响 何义富 。季楚舒 (安徽医科大学附属省立医院，合肥 230001) 关键词：结直肠肿瘤；分子标志物；辅助化疗 ；药物遗传学 ； 中图分类号：R735．3 文献标志码：A 文章编号 ：1002-266X(2010)08-01l1-03 结直肠癌(CRC)是消化道最常见恶性肿瘤，全球每年新 重复，但仍认为其突变和肿瘤的复发 、较差的生存 以及 El后 发病例 85万例、死亡50万例，美 国CRC占恶性肿瘤发病的 的转移呈正相关。通过meta分析发现 CRC新生血管的潜 第3位和因肿瘤死亡的第2位0。CRC正成为我国常见的 能大小影响肿瘤复发和总生存期 J，一些分子生物标志物如 恶性肿瘤之一，尤其是在大中城市，由于人们生活水平提高 血管内皮生长因子 (VEGF)的表达 以及微血管密度可能成 和膳食结构改变，CRC发病率的上升趋势更加明显。 为未来预测患者复发高危因素的可靠指标。 尽管局限期的结肠癌患者可 以通过手术达到治愈的 目 日益增多的证据表明，5一氟尿嘧啶(5-FU)特异的肿瘤标 的，但是仍有40％左右的患者出现术后复发。虽然 Ⅲ期结 志物不仅是影响治疗结果的预后因子，而且是治疗结果的预 肠癌辅助化疗临床受益已经得到循证支持，但 Ⅱ期结肠癌辅 测因子。在过去的 10a里 ，5-FU作用靶点胸苷 酸合成酶 助化疗 目前仍存在争议，该类患者单纯手术 5a生存率为 (TS)其表达水平被广泛认为与疗效和预后有关。一项关于 80％、复发率为20％，即使接受了辅助化疗生存率提高也不 Ts表达水平和患者预后的相关性 meta分析研究表明，高表 足 5％。美国临床肿瘤学会 (ASCO)和 NCCN等机构均不建 达 TS的患者总生存期短于低表达患者。另外，也有研究表 议 Ⅱ期结肠癌常规进行辅助化疗。但 Ⅱ期结肠癌如伴有不 明二氢嘧啶脱氢酶 (DPD)和胸苷磷酸化酶 (TP)可作为以5一 良预后指征，应该考虑辅助化疗 。不 良预后指征包括肿瘤为 Fu单药或联合其他药物辅助化疗疗效的预测指标。在一项 rr4期 、组织学分级差 (3～4级)、肿瘤周围淋巴血管侵犯 、肠 关于rI1S、TP和DPD的研究 中，同时低表达 3项指标的患者 梗阻、．13伴有局部穿孑L、切缘不确定或 阳性 、淋巴结活检数 的生存期明显较长，但是对于接受以5-FU为基础化疗的患 量不足(少于 l2个)。除以上临床病理因素帮助我们识别 者，TP并没有明显提高 TS联合 DPD预测其治疗结果的把 哪些 Ⅱ期患者可能从辅助化疗中获益 ，分子标志物更能给我 握度L5J。目前 ，关于 5一Fu或奥沙利铂敏感和耐药细胞株微 们很好的提示。目前的个体化治疗方案是建立在临床观察 阵列的研究发现了新的基因标志，这些标志可能成为预测治 及药代动力学基础上来调整药物剂量和评估不 良反应的。 疗反应 的重要指标 。 随着研究的深入，越来越多的肿瘤分子标志物和患者的药物 药物遗传学在肿瘤个体化治疗中的应用变得越来越重 基因组学特征将成为选择最合适的个体化化疗方案和治疗 要。遗传因素在影响化疗反应中起重要作用，如影响病灶缩 时机的依据。 小程度和宿主毒性反应。单核苷酸多态性 (SNP)作为个体 在 CRC术后辅助治疗中，有足够证据表明对于早期患 反应的生物学标记有可能对传统治疗产生巨大影响。SNP 者其 DNA指数、血管生成指标及基因／生化标志物不 同，其 可能通过影响某些翻译蛋 白的表达、活性以及稳定性从而减 预后也不同。meta分析表明错配修复基因突变所致的高度 弱 (罕见增加)翻译蛋 白功能，通过这种方式改变化疗药物 微卫星不稳定患者生存期相对较长，而几乎所有染色体不稳 在药代动力学和药效学方面的特征。以伊立替康为例，其活 定患者预后均相对较差 J。在 CRC中