二甲双胍的历史及作用机制.ppt

格华止历史 中世纪 山羊豆（Galega officinalis, goat‘s rue) 减少尿糖 1918 度边桂子报道胍具有降低血糖效果 1920‘s 使用胍类治疗糖尿病 人工合成双胍类药物（格华止、苯乙双胍） 格华止批准用于糖尿病 1970‘s 苯乙双胍在大多数国家退出市场,而绝大部分国家批准使用格华止 美国批准使用格华止 1998 UKPDS发表，肯定格华止对并发症及死亡率的长期益处 2004 欧盟批准格华止用于10-16岁儿童T2DM的治疗 2005 IDF指南进一步明确了格华止是T2DM药物治疗的基石 2006 ADA/EASD共识推荐格华止作为T2DM唯一的一线治疗 为什么格华止和苯乙双胍不一样？ 格华止不会造成乳酸酸中毒的机制 Stumvoll et al. N. Engl J. Med. 1995 2型糖尿病乳酸酸中毒发生率 1 Brown. Diabetes Care 1998; 21: 1659-1663 2 Misbin. NEJM 1998; 338: 265-266 3 Howlett Bailey. Drug Safety 1999; 20(6): 489-503 国家 格华止治疗前 美国 格华止治疗后 美国 美国 年份 1993-1994 1995-1996 1995-1997 治疗人年数 41,436 1,000,000 2,893,900 总病例数 7 47 93 病例数/1000人年 0.169 1 0.047 2 0.032 3 格华止50年（1957-2007） 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 医生支持率 十年期 临床首次 使用 1957 糖尿病预防计划 （DPP） 2002 格华止在美国批准上市 1995 乳酸酸中毒 美国停用 苯乙双胍 1978 美国“大学联合 糖尿病研究计划” （ UGDP ） 关于苯乙双胍 的研究结果 1968 2006EASD/ADA共识： 格华止贯穿治疗全程用药 UKPDS： 格华止治疗后 死亡率／致残率? 1998 2005IDF指南 2007ADA指南 格华止 历史 作用机理 临床证据 体重 用法和剂量 与仿制品的比较 Stumvoll et al. Lancet 2005 葡萄糖合成 胰岛素 糖摄取 脂肪分解 脂肪酸 血 糖 格华止作用机制 次要作用途径 主要作用途径 次要作用途径 葡萄糖转运体1 (GLUT1) 葡萄糖转运体4 (GLUT4) 胰岛素受体底物1 （IRS1） 磷酸烯醇丙酮酸 （PEPCK） 葡萄糖-6-磷酸酶 （G6Pase） 固醇调节元件结合蛋白1 （SREBP1） -脂肪酸合酶（FAS） -乙酰辅酶A羧化酶(ACC)1 激素敏感性脂肪酶 （HSL） 脂肪酸 葡萄糖 格华止 AMPK活性 甘油三酯 格华止作用机制 －－生化水平 格华止具有胰岛素增敏作用和类胰岛素作用 UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 854-865. 血浆胰岛素 0 2 4 6 8 10 磺脲类 胰岛素 饮食 格华止 糖化血红蛋白 (HbA1C) 格华止 磺脲类 饮食 胰岛素 6 7 8 9 0 2 4 6 8 10 随机分组后时间 (年) 中位 % HbA 1C -50 -25 0 25 50 随机分组后时间 ( (年) 中位变化 (pmol/L) 格华止 历史 作用机理 临床证据 体重 用法与剂量 与仿制品的比较 格华止主要研究 研究名称 研究人群 结 论 UKPDS 4209例T2DM患者 与磺脲类和胰岛素治疗相比，只有格华止可以同时预防大血管并发症和微血管并发症 DPP 3234例IGT患者 格华止和强化生活方式干预都可以降低IGT患者发生糖尿病风险 Cochrane研究 5259例T2DM患者 与磺脲类和胰岛素治疗相比，格华止可以显著降低超重/超重T2DM患者的死亡率和并发症发生率 UKPDS 英国前瞻性糖尿病研究 Results presented by the UKPDS group, EASD 34th congress, Barcelona， September 10-11, 1998 UKPDS 格华止剂量 1700mg-2550mg/