抗肿瘤新靶点药物临床的应用进展.pdfVIP

维普资讯 中国肺癌杂志2001年6月第4卷第3期 ChinJ ，』 !， ! ： · 肺 癌 化 疗 · 抗肿瘤新靶点药物的临床应用进展 刘叙仪 【中蜜分类号】R7305 尽管新的、有效的细胞毒类药物不断问世，治疗方 作用如下：促使内皮细胞迁徙、增殖，形成血管芽及微 法不断改进，使某些晚期实体瘤的中位生存期或 1年 血管；增加血管穿透性，使血浆纤维蛋白及纤维素渗漏 生存率(sR)有所改善，但化疗后远期疗效较差，不能 并沉积于ECM，为形成血管支架的基础；使肿瘤细胞 获得长期生存，仍是 目前肿瘤化疗所面临的难题。故 渗漏至ECM，形成局部浸润、扩展；激活ECM的MMP 控制实体瘤原发和／或继发耐药瘤细胞的生长、延长 活性，促进 EC3A退变，利于血管生成、生长及血管化， SR为开发新一类药物的目的及方向。 亦有利于肿瘤局部生长、扩散及远处转移 。上调 近 20年来随着对细胞基因和生物化学变化 以及 VEGF的因素主要有：bFGF，上皮生长因子 (EGF)及 有关肿瘤与宿主间复杂关系的深入研究，发现了某些 PDGF，乏氧，肿瘤周围炎性细胞因子LK．18，胸腺嘧啶 与肿瘤发生、浸润及转移有关的重要环节可为新一类 磷酸化酶(TP)，血管穿透因子．d(VPF-a)，MMP家族成 药物的靶点 目前研究较多的靶点为血管生成、细 员中的MMP-2、MMP．9，血小板及 M．53等，下调 VEGF 胞外基质(EcM)退变、信号传导系统等过程中的靶点。 因素主要有：血小板反应蛋 白，血小板因子Ⅳ，血管抑 血管生成为肿瘤发生、浸润及转移的重要基础，EC3A 制素(angiostatin)，抗炎性细胞因子IK．12，IFNs及wtp53 退变则为血管形成及肿瘤 向周围提润及转移的必要条 等。调控 VEGF的因子均可成为药物靶点 。 件。信号传导系统，特别是受体酪氨酸激酶系统 临床 已证实人乳腺癌 、结肠癌 、卵巢癌 、宫颈癌 、肾 (RTKs)，在调控肿瘤细胞增殖、分化、凋亡，以及在调 癌及非小细胞肺癌 (NSCJ~)等实体瘤的VEGF及其受 控肿瘤与宿主的重要组织 (血管生成，ECM等)间的依 体(VEGFR)高表达，与肿瘤血管化程度呈正相关，并与 存关系中均有极重要的作用 。 乳腺癌、NSCLC及结肠癌预后有关。bFGF在血管生成 l 肿瘤血管生成及细胞外基质退变 过程 中与 VEGF有协同作用。卵巢癌、NSCLC及恶性 黑色素瘤等 bFGF及其受体 (bFGFR)表达增加。高表 血管生成为肿瘤赖以生长、浸润及转移的基础。 达 bFGF／bFGFR的NSCLC预后差 。 肿瘤直径达 1～21TIIRI时，若继续增大即需血管供应营 1．2 抗血管生成及 MMP抑制剂 (MMPIs) Marimastat 养、氧气，并排除代谢产物 。 (BB．2516)为第一个进入临床的MMP!。6组包括结直 1．1 血管生成为血管刺激因子与抑制因子间平衡失 肠癌、卵巢癌及前列腺癌的Ⅱ期临床研究显示有效率 调的结果 血管刺激因子 占优势时，则启动肿瘤细胞 (RR)达 58％，伴血浆肿瘤标记下降及 sR延长。另一 的 “血管生成开关”(angiogenicswitch)，激活血管生成