药物性肝损伤的机制和药物选择.pdfVIP

’由国呈科医字 ·1659· ·专题研4,-f· 药物性肝损伤的机制和药 1．3 药物代谢与药效 几乎所有的药物均经肝脏代谢，药物 在体内的代谢改变了药物分子的化学结构，大多数药物经过代 物选择 谢可转变为无活性的代谢产物，即解毒过程。也有少量药物在 体内不起变化，而以原形排出，如链霉素、庆大霉素等。部分 代谢产物具有更强的药理效应，甚至出现中毒或者致癌等情 张石革 况。 【关键词】 肝功能不全；药代动力学；药物毒性 不少药物的代谢产物具有强烈的药理活性。其中多数代谢 575．3 【中图分类号】R 【文献标识码】A 物已成为药物，这也是寻找新药的一个有效途径。历史上百浪 【文章编号】1007—9572(2009)09—1659—03多息是一有名的药物，它本身没有抗菌活性，但在体内转化为 磺胺后却对细菌感染有效。现在人们有意识地利用人体的代谢 肝脏具有十分重要的生理功能，首先是人体各种物质代谢 功能，使化学修饰后的药物在体内经过酶反应或化学反应转化 和加工的中枢，并把多余的物质加以贮存，如糖、蛋白质、脂 为活性成分，发挥药效。这种化学修饰的药物就是所谓的前体 肪；其次，肝脏还有生物转化和解毒功能，所有进入人体的药 药物(Prodrug)，如红霉素的丙酸酯和硬脂酸酯等。 物和毒物，都会在肝脏发生氧化、还原、水解、结合等化学反 2肝药物代谢酶及其诱导和抑制 应，不同程度地被代谢，最后以代谢物的形式排出体外。由于 2．1 酶的诱导与抑制 目前，已发现有200多种化学结构和 肝细胞不断地从血液中吸取原料，难免遭受有毒物质或病毒、 药理特性各异的化学物质具有药物代谢酶诱导作用。当人体长 毒素、药物和寄生虫的感染或损害，轻者丧失一定的功能，重 时间用药时，药物代谢酶的活性增加，使自身的代谢加快 者造成肝细胞坏死，最后发展为肝硬化、肝癌及肝功能衰竭， (或使其他药物的代谢加快)，这种作用称为酶诱导作用(E丑- 甚至发生肝昏迷。 zyme 1 肝脏对药物转运和代谢的功能 er)。药物代谢酶诱导剂可分为苯巴比妥类和芳香族烃两类。 苯巴比妥类诱导剂，如苯巴比妥、苯妥英钠、格鲁米特、保泰 I．1肝脏的首关效应首关效应(Firsteffect)又称第一 pass 关卡效应…。口服药物在胃肠道吸收后，经门静脉到肝脏， 松和甲苯磺丁脲等，能引起肝肿大、光面内质网增生，不但能 部分药物在第一次通过肝脏时大部分被破坏，进入血液循环中 诱导肝药物代谢酶，亦可提高小肠多种生物转化酶的活性。 的有效药量减少，药效降低，这种现象称为首关效应。在胃中 很多化合物可抑制药物代谢酶，尤其是抑制细胞色素P。 吸收的药物经胃冠状静脉、胃网膜静脉等汇入门静脉；在小肠 的活性，使药物的代谢水平下降，这种现象称为酶抑作用 吸收的药物，由下腹十二指肠静脉、小肠静脉和上肠系膜静脉 (Enzyme 汇入门静脉；大肠吸收的药物，经上肠系膜静脉和下肠系膜静 脉也汇入门静脉。上述3个部位吸收的药物都经门静脉进入肝 碍细胞色素‰与氧原子结合从而丧失活性，或者抑制剂转化 脏。肝脏丰富的