新型烯二炔类抗肿瘤抗生素力达霉素的研究进展.docVIP

新型烯二炔类抗肿瘤抗生素力达霉素的研究进展 【关键词】力达霉素；,,烯二炔类抗生素；,,抗肿瘤 带有烯二炔结构发色团的抗肿瘤抗生素力达霉素对肿瘤细胞有极强的杀伤力，是近年来的抗肿瘤活性较强的化合物，在肿瘤的化学治疗有的应用前景。本文介绍力达霉素的… 【关键词】 力达霉素；,,烯二炔类抗生素；,,抗肿瘤 带有烯二炔结构发色团的抗肿瘤抗生素力达霉素对肿瘤细胞有极强的杀伤力，是近年来的抗肿瘤活性较强的化合物，在肿瘤的化学治疗有的应用前景。本文介绍力达霉素的分子结构与生物合成、化学合成、分子作用机制与抗肿瘤活性、单克隆抗体高效偶联物、组合生物合成等的最新进展。 关键词： 力达霉素； 烯二炔类抗生素； 抗肿瘤 Advanes in the researh f lidayin, an enediyne antitur antibiti a Di and Hng Bin (Institute f ediinal Bitehnlgy, hinese Aadey f edial Sienes,Peking Unin edial llege, Beijing 100050) ABSTRAT Lidayin is an enediyne antitur antibiti ith ptent yttxiity against varieties f aner ell lines. It is nsidered as ne f the st effetive natural prduts ith antitur bilgial ativity fund in reent years and is expeted t have great ptential n the hetherapy f aners. This artile revies the reent researh prgress f lidayin, fusing n its leular struture, bisynthesis, leular ehanis f atin, antitur effets, njugatin ith nlnal antibdy, as ell as the prspetive f binatrial bisynthesis f this lass f antibitis. KEY RDS Lidayin; Enediyne antibitis; Antitur 力达霉素(lidayin，LD)是从我国湖北省潜江县土壤分离出的一株放线菌Streptyes glbisprus 1027代谢产物中筛选出的1个新的大分子蛋白类抗肿瘤抗生素。力达霉素的化学结构中含有烯二炔结构的发色团，是烯二炔类抗生素中的。近两年来，烯二炔类的抗生素化合物分子构成新颖并有极强的抗肿瘤活性，已化学、药理学、分子生物学的热点。力达霉素的多的工作已的长足进展。现就力达霉素的分子结构与生物合成、化学合成、分子作用机制与抗肿瘤活性、单克隆抗体高效偶联物、组合生物合成等的工作作一综述。 1 力达霉素的分子结构与生物合成 力达霉素为新型烯二炔类抗肿瘤抗生素，它由1个辅基蛋白和1个发色团构成。蛋白由110个氨基酸组成，含有2个分子内二硫键，计算分子质量为10500u，蛋白质抗肿瘤活性，但对发色团有稳定和保护作用，并携带发色团到达肿瘤部位。发色团在抗肿瘤活性中主要作用［1～3］，发色团由1个9元环1，5二炔3烯核心结构与氮氧杂萘甲酸、氨基吡啶核糖和β酪氨酸而成(Fig.1中1)。结构单元不但化合物分子的组成，而且与化合物的生物活性密切。借助核磁共振对辅基蛋白及其与发色团的复合物结构分析并各个结构的位置，芳构化的发色团在辅基蛋白结构中的“疏水口袋”处，它们之间的亲和性来自辅基蛋白“疏水口袋”区氨基酸侧链与发色团之间的静电和疏水作用［4］。发色团核心的烯二炔结构的生物合成途径一直是人们关注的焦点。烯二炔结构中首尾相接的乙酸结构单元曾被推测是由不饱和脂肪酸的前体被切割和环化后或是聚酮合成途径，由烯二炔聚酮合成酶催化聚线性不饱和聚酮中间产物的生物合成，接着采用新颖的环化机制而烯二炔核心结构。刘文等［5］运用PR方法地克隆了力达霉素脱氧氨基糖代谢途径中的dNTP葡萄糖4，6脱水酶基因(sgA)，并以此为探针，基因文库筛选和染色体步移克隆了完整的生物合成基因簇，力达霉素的生物合成起源于聚酮代谢途径，并了基因簇编码1个烯二炔聚酮合成酶SgE，排除了由脂肪酸合成然后降解的性。除了聚酮合成酶SgE，刘文等［5］还了一系列途径特异的结构基因分别控制各个结构单元的合成。sgEsgE11、sgI、sgJ、sgL和sgF等16个基因烯二炔核心