急性胰腺炎发病机制的研究进展_医学论文.docVIP

急性胰腺炎发病机制的研究进展_医学论文 急性胰腺炎发病机制的研究进展_医学论文 【摘要】 急性胰腺炎( acute pancreatitis,AP)一直是基础与临床研究的热点与难点,其发病机制至今尚未完全阐明。随着研究的不断深入,除了传统的“胰酶自身消化”学说外,白细胞过度激活—炎性因子级联瀑布效应、胰腺微循环障碍、细胞凋亡学说、肠道细菌易位学说、胰腺腺泡内钙超载学说等多种理论丰富了人们对AP发病机制的认识。特就AP发病机制的研究进展做一综述。 【关键词】 急性胰腺炎 发病机制 进展 急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是胰酶提前在胰管或腺泡内被激活后引起胰腺组织自身消化所致的急性化学性炎症,这是AP发病机制研究中占据主导地位的理论,但近年来的临床实践及研究表明,AP的发病机制是一个复杂的、综合的病理生理过程。尽管AP的发病机制至今尚未完全阐明,但在国内外专家的共同努力下,近年的研究进展很快,提出了许多新学说,对认识该疾病的发展及指导临床治疗、降低病死率起着重要的作用。 1 胰腺自身消化学说 1.1 胰管梗阻与胆汁反流 胆石嵌顿于胆总管下端或胰胆管共同通道引起胆汁反流,激活胰蛋白酶引起胰腺腺泡损伤是长年以来传统的观点,但对于一些原因不明的急性胰腺炎和胆管、胰管分别开口于十二指肠者,还不能圆满解释。有报道这类患者中约90 %有一过性小结石的嵌顿,而动物实验证实在分别结扎胆管和胰管后也可引起急性胰腺炎,然而并无胆汁反流,这说明胰管梗阻同样是一重要的致病因素[1]。另外,Oddi括约肌有调节十二指肠的胆汁流量,以防止十二指肠内容物反流入胆、胰管的功能。Oddi括约肌功能障碍( sphincter of Oddi dysfunction, SOD)指Oddi括约肌运动异常导致胆汁、胰液排出受阻,部分AP患者是由SOD引起的[2]。 1.2 酒精 酒精对胰腺腺泡和Oddi括约肌有如下作用:（1）它刺激胃泌素泌酸,又通过胆碱途径刺激胰液分泌,同时又可引起Oddi括约肌痉挛、十二指肠乳头水肿,二者联合可引起胰腺炎（2）长期酒癖者常有胰液内蛋白质含量增高,易沉淀形成蛋白栓子阻塞胰小管,使胰液排除受阻；（3）酒精还增加腺泡细胞对缩胆囊素刺激的细胞内酶原颗粒对蛋白质的分解[3],在缩胆囊素和酒精的联合刺激下更易引起急性胰腺炎。 2 白细胞过度激活—炎性因子级联瀑布效应 胰管梗阻、胆汁逆流、酒精或SOD等病因引起的胰腺炎,其发病过程中都有中性粒细胞的过度激活,使中性粒细胞产生大量炎症介质,包括肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)、白细胞介素(interleukin, IL)、氧自由基、活化核因子-kappa B(NF|κB)、血小板活化因子、前列腺素、白细胞三烯、一氧化氮、血栓素等。这些炎症介质可以使胰腺血管通透性增高和微循环障碍,导致胰腺炎症、坏死,产生大量内毒素。内毒素再次激活巨噬细胞、中性粒细胞释放大量炎症介质,并随之产生大量促炎细胞因子如TNF|α、IL|1、IL|6及IL|8等,引起细胞黏附分子上调和白细胞活化以及许多其他递质爆发等一系列连锁和放大反应,这种不可逆的促炎症递质刺激物大量释放以及效应细胞的活化即为白细胞过度激活—炎性因子级联瀑布效应,此过程最终导致重症患者发生全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)和多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS) [4-8]。有研究发现,与AP关系较密切的TNF|α、IL|1、IL|6及IL|8等细胞因子的基因启动子上都有NF|κB的结合位点,所以其表达在基因水平上受到NF|κB的调控。NF|κB能与多种细胞因子、黏附分子基因启动子部位的位点发生结合,增强这些基因的转录和表达[9],导致TNF、IL|1、IL|6、IL|8、ICAM|1(细胞间黏附分子-1)和P|selectin(Ｐ-选择素)等过度表达。因此NF|κB在AP发病中的作用日益引起人们的关注。国外研究发现NF|κB的早期激活可能通过“扳机样作用”触发炎症递质的“瀑布样级联反应”，使得AP炎症不断扩散、恶化[10-12]。 3 胰腺微循环障碍 作为AP的启动、持续损害的因素,胰腺微循环障碍的作用近年来已越来越受到重视。胰腺的解剖学特点决定了胰腺易发生缺血和坏死：胰腺小叶多由独支小叶内动脉供给血液,其管径为30～50 μm,管壁有完整的平滑肌,小叶内动脉进入胰腺小叶后呈树枝样分支,相邻小叶内动脉之间及其分支之间无吻合存在,属终末动脉,所以胰腺小叶易因小叶内动脉的痉挛、栓塞或压迫而造成所支配区域的缺血、坏死,这可能是AP发病的始动因