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炎症与肿瘤淋巴管生成的关系_医学论文 炎症与肿瘤淋巴管生成的关系_医学论文 【摘要】 肿瘤微环境中存在着大量的炎症细胞和淋巴管生成。炎症细胞、促炎细胞因子和COX-2等在肿瘤淋巴管生成过程中发挥了重要作用。针对这些因素，人们有望找到拮抗肿瘤转移的新靶点。 【关键词】 炎症 肿瘤 Relationship between Inflammation and Tumor Lymphangiogenesis Key words: inflammation tumor lymphangiogenesis 1863年Virchow推测炎症反应可以诱导细胞过度增殖，从此人们将肿瘤起源与慢性炎症联系起来。虽然现在大多数人认为单一的细胞增殖并不能导致肿瘤发生，但大量浸润的炎症细胞及其分泌的细胞因子的确在肿瘤发生、进展过程中具有举足轻重的作用。炎症过程中常伴有血管生成和淋巴管生成。近年研究发现，淋巴管生成在炎症扩散、肿瘤转移等过程中具有重要作用，而且炎症与肿瘤淋巴管生成的关系十分密切[1]。 1 炎症条件下的淋巴管生成 淋巴管负责引流组织液和大分子物质回流入血液循环，从而维持内环境稳定，同时输送抗原呈递细胞诱导免疫反应。在多种炎症条件下，淋巴管生成显著增强。正常角膜缺乏血管和淋巴管，但角膜疾病、手术或角膜移植可诱导血管生成和淋巴管生成。肾移植手术后，移植物中也存在新生淋巴管，它们可能来源于外周血循环中的内皮祖细胞，是引起移植排斥反应的重要因素[2]。Cursiefen等[3]动态观察了角膜移植模型中炎症、血管生成和淋巴管生成的关系，发现角膜缝线可以短暂诱导炎症反应；新生的血管和淋巴管在术后2天开始出现，14天达到高峰，但淋巴管生成仅维持8个月，然后逐渐消退，而此时血管生成仍然存在。此外，在组织损伤修复过程中，淋巴管生成也滞后于血管生成，不仅维持时间短暂，而且血管内皮生长因子受体-3（vascular endothelial growth factor receptor-3，VEGFR-3）仅在血管内皮表面有微弱表达[4]。 肿瘤微环境主要由间质成纤维细胞、浸润的免疫细胞、血管及淋巴管网络和细胞外基质成分组成。由于其间含有大量的炎症细胞和促炎细胞因子，因此人们推测炎症可能与肿瘤淋巴管生成相关[5]。Auwera等[6]用定量PCR比较了炎性乳癌和非炎性乳腺癌中多种基因的表达谱，发现在炎性乳癌中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）-C，VEGF-D，VEGFR-3和成纤维细胞生长因子（FGF-2）mRNA等表达较高，含有淋巴管的肿瘤组织范围和新生微淋巴管密度（lymphatic microvessel density，LMVD）也较非炎性乳癌高。Schoppmann等[7]发现乳腺癌中VEGF-C表达与瘤周炎症反应呈正相关。在早期宫颈癌中，间质炎症反应与LMVD具有相关性，可作为独立的预后因子[8]，提示炎症促进了肿瘤淋巴管生成。但肿瘤淋巴管生成与其他炎症反应中的淋巴管生成是否具有一致性还不清楚。 2 炎症细胞与肿瘤淋巴管生成 2.1 巨噬细胞 炎症细胞是肿瘤间质的重要组成部分。其中，肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophages，TAM）是肿瘤间质中数量最多的炎症细胞群，约占炎症细胞总数的30%~50%。TAM来源于外周循环血中的单核细胞。单核细胞的招募、分化、存活和增殖组成了TAM形成的过程[9]。单核细胞的招募与许多肿瘤来源的趋化因子有关，如CC趋化因子配体2（CCL2）、VEGF、集落刺激因子-1（CSF-1，又名M-CSF）和胎盘来源的生长因子（PIGF）等，其中以CCL2最为重要。当单核细胞迁移到肿瘤组织后，在局部缺氧、高乳酸等微环境中分化成为巨噬细胞，即TAM。在此过程中，肿瘤细胞或间质细胞分泌的IL-10起到了“开关”的作用，它能诱导单核细胞分化成TAM而不是树突状细胞（dendritic cells，DC）[10]。 以前多认为TAM只是杀灭肿瘤细胞的效应细胞，但现在越来越多的证据显示，TAM参与了肿瘤发生、生长、侵袭和转移的过程，尤其是与肿瘤血管生成和淋巴管生成密切相关。Schoppmann等[11]检测到宫颈癌细胞能表达VEGF-C和VEGF-D，瘤周间质TAM也能表达VEGF-C、VEGF-D及VEGFR-3；外周血中的VEGFR-3+单核细胞受到宫颈癌细胞表达的VEGF-C及其他炎性因子的趋化，进入间质后转化成巨噬细胞，随后表达VEGF-C、VEGF-D和VEGFR-3，诱导瘤周淋巴管生成并导致肿瘤转移的发生。Bjorndahl等[12]发现在VEGF-A过表达的小鼠T241纤维肉瘤中，VEGF-A刺激了瘤周淋巴管