乳铁蛋白修饰的脑靶向载基因纳米粒治疗帕金森病地研究.pdfVIP

乳铁蛋白修饰的脑靶向载基因纳米粒治疗帕金森病的研究 黄容琴，蒋晨*，裴元英 （复旦大学药学院药剂教研室，上海，200032 ） 摘要：目的 以帕金森病（PD ）为疾病模型，评价了新型非病毒载体高分子 PAMAM-PEG-Lf 包载编码人源性胶质细胞源性神经营养因子 （GDNF ）的治疗 基因（hGDNF ）的纳米粒在慢性PD 模型大鼠上的药效。方法 通过酶联免疫吸 附法比较不同载体的脑内治疗基因表达以及多次给药的有效性；建立鱼藤酮慢 性PD 模型，设计多次静脉给药方案，通过行为学评价、免疫组织化学评价和纹 状体单胺类神经递质的HPLC 测定三个指标，评价Lf 修饰的载治疗基因纳米粒 在慢性PD 模型大鼠上的药效。结果 单次给药时，PAMAM-PEG-Lf/hGDNF 纳 米粒的脑部基因表达最高，且随时间会降低；多次给药可以持续增加纳米粒的 脑内基因表达，5 次给药的表达量显著高于单次给药或3 次给药，证实了多次给 药的可行性和有效性。同时，在鱼藤酮慢性 PD 模型上，多次给予 PAMAM-PEG-Lf/hGDNF 纳米粒同样显示出优于单次给药的疗效，多次给药能 显著改善PD 大鼠的行动能力，提高酪氨酸羟化酶（TH）免疫反应性，同时提 高纹状体中DA 及其代谢产物的水平。结论 PAMAM-PEG-Lf/DNA 纳米粒是一 种高效的非病毒载基因系统，多次静脉注射是一种有效可行的非侵袭性给药方 式，可持续提高非病毒载体的脑内基因表达。 关键词：乳铁蛋白；聚酰胺-胺树突状高分子；脑靶向；鱼藤酮；帕金森病 Gene therapy of Parkinson’s disease using lactoferrin-modified brain-targeting DNA-loaded nanoparticles Huang Rong-qin, Ke Wei-lun, Jiang Chen*, Pei Yuan-ying (Department of Pharmaceutics, School of Pharmacy, Fudan University, Shanghai 200032, China) ABSTRACT: OBJECTIVE Aim to evaluate the pharmacodynamics of polyamidoamine (PAMAM)- polyethylene glycol (PEG)- lactoferrin (Lf) encapsulating human glial cell line-derived neurotrophic factor gene (hGDNF) in the 1 chronic rat model of Parkinson’s disease. METHODS Enzyme linked- immnuno-sorbent assay was used to compare the brain gene expression of different types of nanoparticles and the feasibility of multiple dosing administration. A multiple dosing regimen was designed for the first time to compare the therapeutic effects of single and multiple dosing administrations in a rotenone - induced chronic PD model. RESULTS The results of single injection showed that PAMAM-PEG-Lf/hGDNF NP had higher brain gene expression compared to other types of nanoparticles,