晶型药物原料和制剂溶解性质评价方法.pdfVIP

第三届中国晶型药物研发技术学术研讨会 大会报告论文 晶型药物原料和制剂溶解性质评价方法 杨德智，周政政，张丽，吕扬 北京协和医学院中国医学科学院药物研究所药物晶型研究中心北京100050 1．晶型药物原料药溶解度的评价 溶解度是在一定温度、湿度及压力下，某种固体化学物质在选定溶剂系统中达 到饱和状态时所溶解样品的质量，叫做这种物质在这种溶剂系统中的溶解度。 由于化合物在某些溶剂中的溶解，是一个“漫长”的过程，因此，通常我们测定 的溶解度是在一定的条件下，某一时间段内，化合物的溶解情况，如：《中国药典》 2011年版二部凡例中规定——“除另有规定外，称取研成细粉的供试品或量取液体 分钟内的溶解情况【l】”。 影响药物溶解度的主要因素有药物的分子结构、晶型(包括溶剂合物)、粒径 及粒径分布、溶剂(包括不同的pH值)、温度及压力等。 药物的晶型不同，导致晶格能不同，其溶解度也不同。具有最小晶格能的晶型 物质存在状态称为稳态，有着较小的溶解度；其他晶型的晶格能较稳态大，称为亚 稳态，它们的溶解度较稳定型的大。不具晶格结构的药物称无定型态。与晶态相比， 由于无晶格束缚，自由能大，因此溶解度均较结晶型大[21。对于溶剂化物而言，其 与非溶剂化物的溶解度和溶解速度不同，多数情况下，非溶剂化物的溶解度大于溶 剂化物在其结晶溶剂中的溶解度。 因此，比较同种化合物不同晶型之间溶解度差异，对于了解化合物性质以及初 ’步推断化合物生物利用度差异，为生物活性筛选提供可靠的数据而言，不失为一种 简便、易行的方法。 比较同种化合物不同晶型之间溶解度差异可采用溶解度曲线法，即在一定的温 度、压力及湿度条件下，精密称取相同质量不同晶型化合物，在相同体积溶剂中， 比较化合物不同晶型的溶解度随时间变化情况，溶解度变化通常采用UV吸光度值 或HPLC响应值的变化来反映，如有对照标准物质，还可以计算出相应的溶解度值。 第三届中国晶型药物研发技术学术研讨会 大会报告论文 比较同种化合物不同晶型之间溶解度差异时需注意以下事项： (1)粒度：当比较一种药物不同晶型之间溶解度差异时，需要保证不同晶型之 问具有相同(或相近)的粒度或粒度分布范围。因为粒度可以直接影响化合物的溶 解速度，通常情况下粒度变小后，比表面积增大，与溶剂的接触面积相应变大，有 助于化合物的溶解，但并不绝对，还要根据实验具体情况具体分析。 (2)溶剂系统：易溶溶剂通常可使药物不同的晶型迅速溶解，在一般的实验条 件中不能得到有效区分，因此，在区分药物不同的晶型的溶解度差异时，通常选取 溶解度适中的溶剂系统。 (3)溶剂体积：溶剂的体积量要保证在测试时间内，溶液始终为不饱和状态。 实例1：药物所在研药物的两种晶型溶解度的比较。 O O O O ≤ O 趔 絮 O 整 O O 0 0∞∞加∞如∞如∞m∞ O 20 40 60 so 100 120 140 时间砌加 图1药物所在研药物的两种晶型在0．5％sDS中溶解度曲线 由上述溶解度曲线可知，在规定条件下，晶IV型的溶解度是晶I型的近2倍 左右。 2．晶型药物制剂溶出度的评价 溶出度是指在规定溶剂和试验条件下，药物从片剂等固体制剂中，溶出的速度 和程度。 溶出度的测定是一种模拟口服固体制剂在胃肠中的崩解和溶出的体外试验方 法。比较制剂溶出度差异是评价药物固体制剂工艺水平的有效手段，在一定程度上 反映了药物晶型、处方工艺、生产工艺等的差异，同时也是通过体外实验评价不同 制剂间生物利用度差异的有效方法，是目前药品质量控制的重要检查项目之一。 第三届中国晶型药物研发技术学术研讨会 大会报告论文 2009年药审中心组织翻译了1