分子表面随机采样分析用于抗艾滋病药物QSAR研究的论文.pdfVIP

01．OPl2 分子表面随机采样分析用于抗艾滋病药物QSAR研究 仝建波+，钟黎，赵翔 (陕西科技大学化学与化工学院，西安710021，jiadbotong@aliyull．com) 关键词：分子表面随机采样分析；定量构效关系；抗艾滋病药物 1原理和方法 1．1蛋白质受体原子探针 由于大多数药物直接作用靶标是具有一定生物活性功能的肽和蛋白质分子，因此分子表面随 机采样分析法(RASMS)使用20种标准天然氨基酸中的各类原子作为探针。考虑到具有不 同杂化状态的原子往往因所处基团和区域不同而使其对活性贡献表现出一定的差异，进而以 J。 此得到8个探针原子【l 1．2药物分子中常见原子分类． 有机化合物中常见的原子包括氢、碳、氮、磷、氧、硫、氟、氯、溴、碘，它们分别属于元 素周期表的认、r、rA、vA、V认、vI认共计5个主族。基于“具有相同化学性质的原子应属于 同一类”的观点，本文很自然的按照这些原子所处元素周期表的族将其划分为5大类。为了更 好的表现分子细微结构特征，并考虑到同一族原子处于不同杂化状态时化学性质也有较大差 异，继而在上述分类的基础上再进一步把不同族中的原子按其杂化状态细分为10类。 1．3探针原子与药物配体的作用模式 经典药学理论认为药物在抵达受体并与之发生作用绝大多数都是暂时的、可逆的非键效应， 其表现为静电、立体、疏水、氢键、电荷转移等多种因素。本文考虑到静电、立体、疏水效 果几乎包含了大部分这类信息，故在RASMs中主要计算这3种作用类型。对于氢键、电荷转 移等可以看成是静电和立体效应的特殊表现形式。 1．4虚拟受体可及表面 Accessible 本文提出了虚拟受体可及表面(Pseudo-Rec印torSu血ce，PRAS)的概念。当作为药 物作用靶点的生物分子(蛋白质、核酸、糖类等)中所包含的原子可以抵达的该药物分子表面 AccessibleSu凼ce 称为分子虚拟受体可及表面口seudo—Rec印tor ofMolecule，PRASM)，如果 以上述划分蛋白质8类探针原子中的氢作为受体探针，其定义如下：利用单个氢原子球体 der (R、，Dw=1．2A)在药物分子vallW缸ls表面滚动其球心所经历的曲面则称为虚拟受体氢原子 可及表面(H—PRAsM)。同理可以计算其余7种虚拟受体探针原子可及表面(图1(a))。作为一 个抽象概念，依照上述PRASM的计算方法可以定义孤立原子的原子虚拟受体可及表面 AccessibleSllrface (Pseudo—Rec印tor ofAtom，PRASA)，显然该表面是一个球面(其半径为该原 子与探针半径之和)(图1(b))。可以看到药物分子中每个原子的PRASA可能有一部分参与形 成该分子的PRASM。 1．5 RASMS实现过程 当以氢原子为探针时，首先在药物分子虚拟受体氢原子可及表面(H．PRASM)上进行随机取 点作为该探针的探点，每一次采样都计算该点探针与药物分子中10类原子的相互作用情况， 而每种作用又分为静电、立体和疏水3种效应，这样可以得到30个作用项，它包含了分子 表面该点的势场分布状况。这样通过使用8个探针对一个药物分子表面进行采样计算将得到 ’基金项目：国家自然科学基金 52 8×30=240个作用分量，即为RASMS法对该分子的最终分析结果(如图2)。 Surfaceof Accessible Accessible Molecule；(b)Pseudo-Receptor Figure1．(a)Pseudo—Rec印tor SurfaceofAtom 2．240 ofiIlteraction ibmt11e ofRASMSto Figure t)l，pes wei曲tSeme玛ed allalysis eVerydmg