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鼓室给药治疗内耳疾病 任基浩 中 南 大 学 听力研究所 湘雅二医院耳鼻咽喉科 经外耳道直接给药到内耳非新概念。几千年来人们凭经验经耳道给药治疗多种疾病。1990年经鼓室用 庆大霉素治疗梅尼埃 病使该方法快速发展。 它有优于肠胃外或静脉 给药优点：靶向性好、 用药量少而局部药物浓 度高。 目前，所用药物以庆大霉素和激素为主。将来抗氧化剂、耳保护药物（在静脉使用耳毒性药物同时，如抗生素、抗肿瘤药物等）、神经生长因子、基因治疗载体（治疗代谢、遗传或后天缺陷疾病）等也将广泛用于临床。 这种方法具有重要的临床意义，是近年耳科研究热点。 历史回顾 1969年和1971年—Francis Bauer鼓室用尿素治疗“胶耳” 1970年 — Harold Schuknecht 首次鼓室注射链霉素 1973年Scattered报道鼓室使用氨基甙抗生素治疗梅尼埃病，使人们在70到80年代又重新认识了这一技术 1973年Bryan鼓室用激素成功治疗面瘫。 1993年Li等用鼠的颅底骨折模型研究鼓室注射纤维蛋白治疗脑脊液耳漏。 90年代临床广泛使用庆大霉素鼓室注射治疗梅尼埃病。 圆窗解剖 圆窗膜垂直径1.53±0.39 mm ，横径1.88±0.25 mm 。 117例202个颞骨标本观察发现：11%的圆窗被纤维组织或脂肪堵塞，21%有假圆窗膜。30%圆窗膜被纤维皱襞阻挡。部分鼓室给药无效的病例，与这一解剖有关。 对68例梅尼埃病鼓室给药患者的耳内镜检查，发现仅1例（1.5%）圆窗完全阻塞。 圆窗膜有3层：外上皮层、纤维层和内上皮层。圆窗膜边缘较厚，有一凸面朝向内耳。它的外侧上皮层细胞为单层立方上皮，细胞间为紧密连接，且含有一些微绒毛和丰富的线粒体，有吸收物质和代谢功能，提示物质不能被动扩散进入内耳。内上皮层细胞连接松散，有不连续的基底膜区域，允许跨膜的物质转运。 内耳含有2种液体成分： 桔红色乳胶充填 部分为外淋巴， 深兰色部分为内 淋巴。 鼓室给药临床研究的限制 获取内耳液体标本，可损伤听力，使在人研究受限。动物模型得到的结果与人有明显差别。 豚鼠耳蜗导水管特殊，外淋巴标本易被脑脊液污染。标本量也受影响，豚鼠鼓阶含有4.5 ~4.7微升外淋巴，而人外淋巴为160微升，内淋巴35微升。 外淋巴中药物浓度从基底周到顶周存在一浓度梯度，不同部位取的标本，药物浓度不一。 人圆窗膜厚度与动物不同，为70微米，猫20~40微米，啮齿动物10~14微米。不同的窗膜厚度，药物进入内耳的量不同。 人的内耳比动物模型的大，动物内耳的药物浓度解释不一定适合人。 物质通过圆窗的影响因素 分子大小和电荷 Chelikh等比较2种中性分子（甘露醇和菊粉）通过豚鼠圆窗，低分子量的在外淋巴浓度较高。 Goycoolea等发现1微米微球通过圆窗膜，3微米的不能通过。阳离子活化铁蛋白可通过啮齿动物的圆窗膜，但阴离子活化铁蛋白不能通过。 所采取的辅助方法 Chandrasekhar等发现组胺可促进地塞米松进入内耳。前列腺素和白三稀也有促进作用。大肠杆菌内毒素和葡萄球菌外毒素能增加圆窗膜的通透性。利尿酸有增强庆大霉素内耳毒性作用，它不影响药物通过圆窗进入外淋巴，但可选择性的增加中阶氨基甙类抗生素的浓度。 圆窗膜厚度 增加圆窗膜厚度，可减少阳离子活化铁蛋白通过率。 Nordang等发现滴注氢化可松和盐水可引起圆窗膜炎性改变，增加圆窗膜厚度，而地塞米松没有。作者认为任何局部用药可引起炎症反应，地塞米松是唯一有抗炎作用的能抵消这一炎症的药物。因此，任何鼓室治疗都有潜在的导致圆窗膜通透性改变的炎症反应作用。 圆窗膜炎症或损伤 猫和南美栗鼠中耳炎早期，通透性增加，但随炎症加重，通透性减低。 Goycoolea等用链球菌抗原去除圆窗膜外层上皮层了解此层在物质转运中的作用，发现乳胶球能通过完整的窗膜，但不能通过去上皮层的圆窗膜。提示有一受体介导的主动转运机制影响分子的通过。因此，某些药物进入内耳，必须能够与外上皮层内的受体结合。 物质通过圆窗的路径 Salt和Ma用2毫摩尔的三甲基苯氨溶液灌注豚鼠圆窗膜，研究该溶液在外淋巴中的分布。三甲基苯氨敏感电极插入外淋巴腔测量鼓阶中浓度。电极在耳蜗底周很快发现三甲基苯氨，而在第二周60分钟才发现。在90分钟，16.5%三甲基苯氨在底周，仅0.8%在第二周。 Schuknecht经圆窗使用链霉素发现，毛细胞缺失主要见于底周，其他研究也