萘普生的不对称合成工艺改进△.pdfVIP

。u。、 中国医药工韭杂 志 Chinese]ournaIotPh㈣ ce ab l939，30(10 。 三芝曼曼j‘ qi{～ {s 萘普生的不对称合成工艺改进△ ；、 袁学军 苏增权 康 敏 赵贵琴 李纪国 (南京 ；；_蕞，南京2lo。93河北承德 研室，承穗06700。】 摘要 改进 了萘普生 的Zmmbon洼不对称 台成工艺 嫡酮制备时 ，采用 甲苯为共拂帮 漠 美蕾：词誓移萎萘普生不对称合戚耄缩酮水薹解达重45排．4 滞相凄袒呜T — — 一 一 — 一 非 甾体 消炎镇痛药萘普生 (I)是 治疗 炎 Zambon公司利用分子 内的重排诱导 ，由带 症 的安全有效药物 ，主要 由外消旋体经拆分 有 一取代基 的缩酮 5发生 1，2一迁移反应 ，直 获 得 。近 几年 来 不 对 称 台 成进 展 很 接生成光学纯的溴代萘普生 (6)，经脱溴可得 快 ，有 的已应用 于 工业 生 产 。意 大 利 到符台药典要求的 1E 一 Zambon法较 为实用 ，已投人 工业 化 生 和 KH。PO。配成 的缓 冲溶液 中发生重排反 产 。但该法在萘丙酮 (2)与右旋酒石酸二 甲酯 应 我们将 4于 甲苯中加碱水溶液和相转移 缩 台成缩酮 3时，须用大量的原 甲酸三 甲酯 催化剂进行水解 ，水解产物 5溶于水相 ，未反 来吸收生成 的水使转化完全 。我们参考有关 应的4和少量有机杂质 留在有机相 。分去有 文献[1 “]，以分子筛代替 甲磺酸作催化剂 ， 机相 ，用 H；PO．调节水相 的pH值 ，加热 ，即 以 甲苯 作共 沸 荆 带 出水 分 ，得 3，收 率 达 可发生重排反应 ，且成本有所降低 。重捧反应 84．3 。 结束后 ，拎却 析 出稻石酸氢钾 ，调节 pH值 ， Zambon法中，4于 甲醇水溶液 中进行水 即析 出重排 产物 6，收率达 86．5 。 解 ，反应结束后 ，为 防止温度过高使 s外消旋 化和 一溴水解 ，须减 压蒸 除 甲醇 ，再 以有机 实验部分 溶剂洗去未反应 的原料和杂质；S于 KHPO 2_乙基一2一( 甲氯基一2一藁基)一1，3-二氟 杂环戊烷一(4R，s)一二羧酸 甲砖 (3) △ 量家 九五 重 点科技攻关项 目 将 2(10．7g，50mmo1)、L一(+)一酒石酸 434 · 中国医 药工业 杂志 ChineseJourna1ofPharmaceutical*1999，30(10 二 甲酯 (17．8g，i00mmo1)、甲苯 (40m1)和 o．5，cHcI。)[文 献_1：水解 和重 排 总收率 经处理的 UHY强酸型分子筛 (O．5g)置于燥 7o．5 ，mp167~169℃， ]+42．2o(co．5， 反应瓶 中，装 上分水器和玲凝管 。回流至分水 cHcIa)]。IR、HNMR符合结构特征。 器 中无水珠形成 。滤去分子筛 ，蒸去 甲苯，冷至 萘普生 (1) 室温。缓慢倒人剧烈搅 拌的 lO NaHCO 溶