难治性白血病的发病机制和治疗策略.pdfVIP

生堡垂堂金箜』∑基全鱼鱼奥疸受!监堑塑五昼全垦整迨丝自查瘟堂查婴过垒迨塞堑缦 · 13· 难治性白血病的发病机制和治疗策略 邹萍 华中科技大学同济医学院协和医院血研所 (disease—free 和ALL)，或诱导治疗无效，或获得缓解后早晚仍要复发，终难避免死亡。这类病例统称难治、复发急性白血病。 此类白血病是目前治疗的难点。 1难治性白血病的诊断标准 1．1难治性AML的诊断标准 月后复发，原诱导方案再治疗无效；(4)两次或两次以上复发。 并提出原发难治概念。以上两种标准较获公认，有相同点，也有相异处。 国内(第四届全国难治性自血病学术研讨会)：(1)经典方案诱导化疗2个疗程未获完全缓解的初治病 疗失败者(晚期复发)；(4)2次以上或多次复发者。凡事上述条件之一者即可诊断。 1．2难治性ALL的诊断标准 达到CR；(2)一线方案治疗第14天，骨髓幼稚细胞仍50％。 2难治性白血病的发病机制 难治性白血病的根本原因是白血病细胞对化疗药物产生耐受。白血病细胞的耐药可以分为原发耐药(原存 于体内的白血病耐药细胞亚群因敏感细胞被选择性杀灭而涌现)和继发耐药(反复化疗诱使白血病细胞特性 改变，导致耐药性产生)。产生耐药的主要机制如下： 2．1膜糖蛋白介导的耐药 药物浓度减低，从而导致细胞耐药。 2．2药物代谢异常 细胞耐药有关。GST一竹促使GSH与亲电化疗药物反应，并与亲电化疗药物结合，增加药物的水溶性，促使药物 排泄，降低了化疗药物的作用。 2．3拓扑异构酶介导的耐药 子减少，药物诱导白血病细胞DNA断裂盒药物的细胞毒作用都降低，从而产生耐药。 2．4蛋白激酶C介导的耐药 蛋白激酶c(PKC)是一种依赖钙离子和磷脂的蛋白激酶。在细胞跨膜信号转导和调节细胞生长分化中有 重要作用。PKC活化后进一步调节P—gp和MRP泵功能，导致白血病细胞的多药耐药。 2．5其它 某些基因异常表达与白血病细胞耐药有关。c—myc：促进肿瘤细胞增殖，抑制分化，对生长因子敏感性增高 (使肿瘤细胞自主生长)；Fas基因：Fas是属于肿瘤坏死因子和神经生长因子受体家族的一种跨膜蛋白，是细胞 P一翻启动子，使肿瘤细胞出现MDR。 3难治性白血病的治疗策略 3．1难治性白血痛的治疗原则 (1)使用无交叉耐药的新药组成的联合化疗方案，或者加大常规药物的治疗剂量；(2)耐药逆转剂的使 用；(3)造血干细胞移植：包括异基因造血干细胞移植和自体造血于细胞移植；(4)生物治疗：包括免疫治疗和 基因治疗附：NCCN对复发AML的治疗指南如下： 3．2难治性白血病治疗的备选方案 Ara．C(3 h，应用3天)，CR率 ②Am—C的细胞毒机制是剂量依赖性的，增加剂量有助改善疗效。HD m，每12 30％。50％；③HD MTX(40。60 ms／m2，第1天)+Ara—C(3 方案，2-CDA、HHT、卡铂等单药治疗，一般CR率为20％～50％，中位缓解期4—9个月。 对于难治性ALL的治疗：①HD—MTX：从200mg／m2开始，于数周内增至6咖?，以甲酰四氢叶酸钙或 L—ASP解救，CR率达33％，75％；②以HD—Ara—c为基础的方案：HDAra—C用药一般为12小时一次，共4— 12个剂量，每疗程累积剂量12—36 ③以HDCTX为基础的方案：Martino等采用HDCTX、HD 25％。 率74％，总的中位生存期5．7个月，2年生存率25％；CR者中位DFS4．6个月，2年预计DPS 期细胞比例，从而增强细胞对周期特异性药物的敏感性，造血生长因子和化疗药物序贯应用的目的，在于刺激 白血病克隆，促使耐药的静止期细胞进入敏感的细胞周期，使之对化疗更敏感，增强化疗药物的抗白血病作用。 比例增加，但与预后无关。 者的原发难治患者和CR，1。2年的复发病例采用异基因骨髓移植。对那些从未取得CR的难治性白血病患 理想。其应用和疗效见表1。 Table1 resistancemodulatio