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抗结核药物肝毒性研究现状探讨 ∗ 贾忠 梁云 牛晨霞 王兴刚 （兰州市肺科医院药剂科，甘肃，兰州，730046 ） 药物性肝炎是抗结核药物常见的不良反应，不仅可以造成不规律抗结核治疗导致失 败，而且严重的可能直接引起患者死亡[1] 。李双初等应用2H R E Z /4H R (H-异烟肼，R- 3 3 3 3 3 3 利福平，E- 乙胺丁醇，Z-吡嗪酰胺)方案初治涂阳肺结核病人，观察和研究其中发生的药 物性肝炎，以及由此对抗结核效果产生的影响，发现药物性肝炎的发生率为 23.1%，其中 有基础性肝病患者的药物性肝炎发生率为 66.3%[2] 。因此，随着全球范围内结核疫情的反 弹，抗结核药物引起的肝损害也成为药物性肝炎最常见的原因之一[3] 。如何减轻抗结核治 疗过程中的药物性肝损害，使化疗过程得以顺利进行，是结核治疗过程中的一个关键问题。 本文就常用抗结核药物的肝毒性、机制、临床监测等问题进行综述，以期为减轻抗结核药 物肝毒性的研究提供参考。 1. 抗结核药物的肝毒性 常用抗结核药物异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺具有较明显的肝毒性，联合应 用这类药物的肝毒性问题更突出，发生率从 2.5%至 34.9%不等[4-6]，该差异与种族、社会 经济、营养、病毒性肝炎流行、遗传因素、地区、抗结核治疗方案、药物致肝毒性诊断及 [7] 统计样本等因素有关 。 单独使用异烟肼治疗，10%～20% 的患者在前2 月内血清转氨酶升高，但绝大多数停 用后能自行恢复。异烟肼所致肝损伤临床表现不一：约 1.6%的患者可引起症状性肝炎， 临床表现与病毒性肝炎相似，组织学特征为肝细胞坏死和肝细胞变性，轻度炎症浸润，主 要在门管区，偶见胆汁淤积；5%～10%症状性肝炎患者可发生急性、亚急性肝坏死，出 现凝血酶原时间延长、肝性脑病而死亡[7] ；另有一部分可表现为慢性活动性肝炎。异烟肼 致肝细胞坏死主要发生在小叶中心区域，可能与此区细胞色素P450 活性特别高和具有保 [8] 护作用的谷胱甘肽水平相对较低有关 。 单独使用利福平治疗出现肝功能损害者约占 1.1%[3]，且多发生于基础肝病患者，其 肝损害主要为肝细胞和胆汁郁积的混合型肝炎[9]，血清胆红素和转氨酶均升高。此外，利 福平可引起多型超敏反应，其中Ⅳ型超敏反应可致肝损害，多在用药后 8 周内出现症状， ∗ 贾忠（1964—），硕士，主任药师；研究方向：医院药学、新药设计与合成和中药新药开发等。联系方式： Tel E-mail ：lz-jiaz@163.com 1 如乏力、食欲不振、恶心、呕吐、上腹部疼痛或不适，重者出现黄疸，甚至发生肝昏迷。 [7] 间歇用药者可出现流感样综合征、溶血性贫血及肾功能衰竭 。 吡嗪酰胺致血清转氨酶水平升高和症状性肝炎发病率分别为 20%和 10%，甚至发生 重症肝炎或死亡，曾被淘汰，70 年代短程化疗对本药做了新评价。研究发现吡嗪酰胺所 致肝损害随用药剂量增加而加重[8-10]，每日服用 40 mg·kg-1者发生率仅 2%，每日口服 30 mg·kg-1 ，连续使用两个月比较安全，多在用药后 3 个月内出现肝损害，症状的轻重因剂 量、给药方法及个体而相差悬殊，每日用药肝毒性大于每周 2～3 次间歇用药者。吡嗪酰 胺可致肝细胞性肝炎，出现血清胆红素和转氨酶水平升高，重者可引起肝功能衰竭。 Steel等[3]认为异烟肼与利福平联合应用肝损害发生率明显高于两药单用。利福平+吡 -1 -1 嗪酰胺联合治疗潜伏性结核感染时肝毒性明显增强(特别是当吡嗪酰胺剂量30 mg·kg