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用于药物控制释放载体的两亲性接枝共聚物的研究 林光，彭涛，程巳雪*，卓仁禧 武汉大学化学与分子科学学院生物医用高分子教育部重点实验室，武汉，430072 关键词：两亲性聚合物，开环聚合，自组装，药物控制释放 1．引言 能在生物体内经水解、酶解等过程逐渐降解的高分子，称作可生物降解高分 子，在生物医用领域应用广泛。其中，两亲性可生物降解聚合物由于具有一定的 亲水/疏水平衡，因此在水溶液中存在自组装形成纳米、微米级胶束药物控制释放 系统的可能性，在生物医用领域有着良好的应用前景[1，2] 。 由于两亲性接枝高分子由数个分子就可以形成胶束，与两亲性嵌段高分子相 比，一般来说具有更低的临界胶束浓度，进入体内后可能稳定性会更好；而且可 以通过调节侧链的长短、接枝密度，便利地调控其亲水/疏水平衡。 本文以亲水性聚氨基酸poly-α,β-[N-(2-hydroxyethyl)- -aspartamide] （PHEA ） L 上的羟基为引发中心，引发环状单体 -丙交酯（ -lactide ）的开环聚合，得到两亲 L L 性接枝共聚物 poly-α,β-[N-(2-hydroxyethyl)- -aspartamide]-graft-poly( -lactide) L L (PHEA-g-PLLA) ，并制备了自组装药物控制释放系统，对它们的体外释药性能进 行了研究。 2 ．实验部分 PHEA 按文献方法合成[4]；-丙交酯（ -Lactide ）为Aldrich 公司产品，使用 L L 前用乙酸乙酯重结晶。将一定比例的PHEA 、-丙交酯加入硅烷化的聚合管中，抽 L 真空封管后在200oC油浴中预置5 分钟，然后在 120oC油浴中反应 10 小时。反 应结束后，用二氯甲烷溶解产物，乙醚沉淀后过滤，真空干燥，得共聚物。 1 用 H 核磁共振波谱（Mercury VX-300 ）和红外光谱（PerkinElmer-2 ）表征共 聚物结构，用尺寸排除色谱-多角度激光光散射联用（SEC-MALLS）（DAWN EOS, Wyatt Technology Co. ）测定其分子量。 将3 mg 替加氟药物和35mg 接枝共聚物溶于10mL DMF 中，室温搅拌均匀， 放入透析袋中，置于1 L 蒸馏水中透析24 小时以除去游离的替加氟，然后冻干。 将冻干后的药物控制释放系统置于装有5mL pH 7.4 磷酸缓冲溶液中的透析袋，在 37 ºC 进行释药。用紫外-可见分光光度计（Perkin-Elmer Lambda Bio 40 ）在特定的 时间间隔测定药物的浓度。用Zetasizer 3000 （Malvern Instruments ）测定药物控释 系统的尺寸及分布。 3 ．结果与讨论 通过PHEA 上的羟基引发环状单体L-丙交酯的开环聚合、合成的接枝共聚物 的化学结构见图1。 图1. 接枝共聚物PHEA-g-PLLA 的化学结构 合成的投料比、聚合物的组成及分子量见表 1。由于接枝反应时严格地控制 无水条件， -丙交酯的开环聚合可以被 PHEA 上的羟基有效地引发，生成接枝共 L 聚物。为了检测在加热条件下PHEA 的稳定性，我们将PHEA 样品在同聚合反应 一样的温度下处理，得到PHEA-2 ，发现其分子量明显比处理前的样品（PHEA ） 低，这说明在聚合条件下，主链PHEA 有一定程度的降解。即使这样，接枝共聚 物的分子量仍然较高，说明接枝共聚反应的成功进行。 表 1 聚合物PHEA-g-PLLA 的组成、分子量及分子量分布 聚合物 投料比 1H-NMR SEC-MALLS or SEC