一类低氧选择性细胞毒素%3a3-氨基-1%2c2%2c4-苯并三嗪-1%2c4-二氧化物类似物的合成和抗肿瘤活性研究.pdfVIP

2005年全国药物化学会议论文 一类低氧选择性细胞毒素：3一氨基一1，2，4一苯并三嗪一1，4一 二氧化物类似物的合成及抗肿瘤活性研究 姜发琴胡永洲 (浙江大学药学院，杭州310031) 结构改造，以期获得高活性的新化合物。合成方法：以邻硝基苯胺为原料，经酰化，氨化，环合，氯化，取代，氧化 等步反应合成了12个3一取代氨基一l，2，4_苯并三嗪一l，4一二氧类衍生物，结构经1HMNR及Ms确证。并选取人白血病 体外抗肿瘤活性测试。结果表明：所有受试化合物的抗肿瘤活性与TPZ相比均有一定提高，其中化合物lh和1l对 Molt-4和HL60细胞株表现出优越的抑制活性，明显高于TPZ，值得进一步研究。 关键词：邻硝基苯胺：3一氨基一l，2。4一苯并三嗪一1，4-二氧化物：TPZ：低氧：抗肿瘤活性 肿瘤是一类威胁人类健康的常见病，多发病，其中，实体瘤(solidtumors)占了人类所有肿 瘤的90％以上。研究表明：在实体瘤的发展过程中，低氧是必须的环境条件之一，也是实体瘤对放 疗、化疗产生耐受的重要原因之一，并和肿瘤的转移之间关系密切u哪。因此基于肿瘤低氧为靶点寻 求低毒高效的抗肿瘤药物非常重要。 生物还原剂是人们多年研究得出的一类有效的低氧抗肿瘤前药，它在还原性环境(低氧或还原 酶存在)中能被还原生成或者释放出细胞毒性较高的活性物，达到治疗作用。主要包括四类：a．芳 基硝基类：代表化合物有2一硝基咪唑，5一硝基咪唑，硝基喹啉等；b．醌类：主要包括，丝裂霉素C， 甲基丝裂霉素等，其中甲基丝裂霉素已进入临床研究∞’引；c．N-氧化物睁u1，这是上世纪80年代从除 草剂及抗疟疾药物中发展起来的一类生物还原剂H引引，其代表化合物包括3一氨基一1，2，4一苯并三嗪 d．金属配合物，是近年发展起来的一类新试剂，其主要是利用过渡金属的氧化还原的性质，例如利用 C03+和Co“在动力学反应速度上的差别，即三价钴的络合物是惰性络合物，而二价钴络合物是活性 络合物，其在体内可释放出活性成分u¨¨。 虽然低氧抗肿瘤生物还原剂取得了蓬勃的发展，但也存在不足，如硝基类化合物与DNA的结合能 力很差，难以进入临床n郇。醌类虽然有些化合物进入临床，如甲基丝裂霉素，但由于毒性太大而不 容乐观。卜氧化物中TPZ作为一类高效的低氧选择性试剂在临床试验，但其存在的一定的毒副作用， 如可引起患者的肌肉痉挛等u蛐，。 因此，在此基础上寻求一类低毒高效的低氧抗肿瘤药物非常重要，本文根据TPZ的结构特点，对 合成路线见Scheme1。以邻硝基苯胺2为原料，与三光气反应得异氰酸酯3，经氨解生成脲4，进 而环合成3一羟基一1，2，4一苯并三嗪一卜氧化物5，再经氯化、取代制得N_取代一3一氨基一l，2，4一苯并三 嗪-1-氧化物7，最后经双氧水氧化得目标分子l。 -8． 2005年全国药物化学会议论文 ∞一芘土 2 3 4 C．d． H 5 6 7a．1 。：∞ 凸 H la．I f．)R—N也，ethanol，rt，12h；g．)AcOH／地02．24h． Scheme1 The routeofthe la·l synthetic Compounds 同时参照文献，合成了阳性对照药TPZ(Scheme2)。 一∞一≯ H‰‘ 9