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第五章 药物制剂的稳定性 第一节 概 述 一、内容 药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、微生物稳定性三个方面。 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。 物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。 微生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。 二、研究药物制剂稳定性的意义 药物分解变质 三、研究药物制剂稳定性的任务 研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。 具体的是考察环境因素（如湿度、温度、光线、包装材料等）和处方因素（如辅料、pH值、离子强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 一、反应级数 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。 降解速度与浓度的关系： dC/dt为降解速度；k—反应速度常数；C—反应物的浓度； n—反应级数； n=0为零级反应； n=1为一级反应； n=2为二级反应，以此类推。 （一）零级反应 零级反应速度与反应物浓度无关，而受其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等影响。 零级反应的微分速率方程为： - dC/dt=k0 积分得：C=C0-k0t (二）一级反应 一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。 其速率方程为： - dC/dt= kC 积分式为 : lgC= ?kt/2.303+ lgCo 式中，k——一级速率常数，其量纲为[时间]-1，单位为S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgCo。 通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（half life）,记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。 t1/2 = 0.693/k 对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，即有效期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。 t0.9 = 0.1054/k 如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。 第三节 制剂中药物的化学稳定性 降解反应 （一）水解 水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。 1. 酯类药物的水解 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。 （二）氧化 氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。 药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。 （三）光降解 系指药物受到光线辐射作用使分子活化产生分解的反应。 光能激发氧化反应，加速药物的分解，其速度与系统的温度无关。 光敏感的药物有硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素等。 （四）其他反应 1.异构化 异构化一般分光学异构 (optical isomerization)和几何异构(geometric isomerization)二种。 通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。 光学异构化可分为外消旋化作用和差向异构。 左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH4左右产生外消旋