蝶呤类一氧化氮合酶抑制剂的研究.pdfVIP

中国药科大学硕士论文 第一部分 蝶岭类一氧化氮合酶抑制剂的研究 摘要 一氧化氮 (NO)具有广泛的生理功能。体内的一氧化氮是由 一氧化氮合酶(NOS)氧化L一精氨酸形成的。一氧化氮过度产生会导 致许多疾病的产生。特异性的一氧化氮合酶抑制剂(NOSinhibitors) 能通过调控一氧化氮的合成，对于一氧化氮过度表达相关的疾病 的防治具有重要的临床意义。四氢生物蝶吟(BH4)是NOS重要的辅 因子，能最大的增加一氧化氮合酶的活性和一氧化氮的产量。4- 取代氨基蝶咤衍生物是第一代以BH;为靶点的NOS抑制剂，但其 对叶酸还原酶和二氢叶酸还原酶也有抑制作用。因此我们发展了 一类新的4一烷氧基取代的蝶吟衍生物，并对其2一位氨基进行了修 饰，以影响与BH4相邻的另一个NOS重要辅因子血红素。本次研 究设计和合成了化合物 1-10，并首次对这些蝶吟类化合物进行了 抑制iNOS活性的测定，我们选择了大肠杆菌所表达的iNOS重组 酶进行了体外生物活性测试，结果大多数化合物显示了较强的抑 制作用。说明4一烷氧基取代的蝶吟衍生物同样可成为良好的NOS 抑制剂。 关键词:一氧化氮，一氧化氮合酶，一氧化氮合酶抑制剂，四氢 生物蝶吟，蝶吟 中国药科大学硕士论文 Stu勿onPterinInhibitorsofNitric-OxideSynthase Abstract: Itiswellknownthatnitricoxide困O)posses comprehensivephysiologicalfunction.Nitric-oxidesynthase困OS) can catalysize NO production from substrate L-arginine. OverproductionofNOleadstomanydiseases.So,ithasgreatclinical valuetouseselectiveinhibitorsofNOSintreatingthesedisease.The (6R)-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin(BH4)，asaimportantcofactorof NOS,canincreaseenzymeactivityandNOproduction.Unfortunately, thefirstgenerationofBI-h-basedNOSinhibitors,4-aminopteridines inhibitsdihydrofolateandfolatereductaseadditionally.Toaddits selectivity,wedevelopanovelseriesof4-alkoxy-pterinderivatives Andalsowemodifideonits2-positiontoexpectthatchangescould applyinfluencetoanothercofactor,theheme.Wehavedesignedand synthesizedcompoundes1-10forthebiologicalassay.Toevaluetheir activityforinhibitionofNOS,weselectrecombinantenzyme expressedinE.Coli.Mostofthesecompoundesdisplaygoodresults.It istestifiedthat4-alkoxy-pterinderivativesisaseriesofmorepromised BH4-basedNOSinhibitors. Keywords:nitricoxide,nitric-oxide NOS inhibitor, tetrahydrobiopterin,pterin 中国药科大学硕士论文 二 目标化合物的设计与合成 1 设计思想: BH4作为NOS的重要辅酶，在NOS催化NO合成过程中扮演 了极其重要的角色，故BH4可作为一个良好的药理靶点。而与B氏 结构相