骨髓增生异常综合征发病机制的研究进展_医学论文.docVIP

骨髓增生异常综合征发病机制的研究进展_医学论文 骨髓增生异常综合征发病机制的研究进展_医学论文 【关键词】 骨髓增生 异常 综合征 　　骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndromes，MDS）是一组起源于造血干/祖细胞的获得性克隆性疾病，以增生异常和无效造血为特点。其特点是外周血中表现一系或一系以上细胞减少，骨髓增生亢进，并有形态异常，包括病态红系、病态粒系或病态血小板生成。MDS是一个累及多基因的多阶段的病理过程，干细胞基因异常、造血微环境改变和免疫机制缺陷在发病中均起着重要作用。近年来随着对MDS进行的更为广泛而深入的研究，发现在MDS的疾病过程中，越来越多的基因异常起着不同的致病作用。对MDS发病机制的不断认识，为新的治疗方案提供了基础。现将MDS的发病机制的新进展综述如下： 　　1 干细胞基因异常 　　MDS存在原癌基因突变，骨髓体外培养异常以及细胞遗传学变异均提示本病属克隆性疾患，近年来随着研究的深入，越来越多的基因异常被发现。 　　1.1 生长调节基因 　　Ras基因（ras genes）家族及其信号传导通路在肿瘤发生中的作用已经被证实，Ha Thanh Nishino等［1］研究表明在MDS中有10%～40%存在ras基因的点突变，ras基因突变率因MDS的类型而异，以慢性骨髓单核细胞性白血病（Chronic Myelomonocytic Leukemia，CMML）的突变率最高。ras基因突变与患者的预后密切相关，有ras基因突变者预后较差，且易发展为急性髓细胞样白血病（acute myeloid leukemia，AML）。 　　 　　fms基因编码人集落刺激因子（colony stimulating factor 1，CSF）或巨噬细胞的细胞表面受体，表达依赖配体酪氨酸激酶的活性，CSF可提高单核巨噬系统造血细胞的增殖和分化，fms基因区域与造血系统疾病密切相关。越来越多的证据表明［1］，编码子969的点突变与早期MDS亚型的发生有关。 　　1.2 细胞周期调控基因 　　细胞周期调控基因，如周期素（cyclin）、周期素依赖性激酶（CDK）及CDK抑制剂（CKI） p15INK4b和p16INK4b等异常表达，在许多肿瘤的发生中起着重要作用，目前研究较多的是p15INK4b基因。p15INK4b基因启动子区域内CpG岛（CpG islands）的高度甲基化在MDS中发生率较高。Solomon等［2］研究发现近61%（25/41）的MDS患者存在p15INK4b基因的甲基化，该基因的甲基化与骨髓存在原始细胞数量明显相关，序贯分析表明甲基化随着疾病向AML转化而增加。在MDS诊断早期及疾病发展过程中均可发现p15INK4b甲基化，而且与MDS的AML转化有关［3］。这可能在MDS的发病机制中起重要作用。 　　EvI1（ecotropic virus integration site 1）定位于染色体3q26，为一原癌基因，与髓系恶性肿瘤的发生密切相关，原发性癌基因EvI1的过度表达在慢性髓细胞样白血病和MDS向AML转化中的作用已经被证实［4］。 　　除了上述基因外，研究表明细胞周期调节蛋白E（cyclin E）异常表达在MDS的发病中也可能起着重要作用。但是否与向白血病转化相关尚需进一步研究。 　　1.3 WT1基因 　　WT1基因（Wilms tumor suppressor gene）是一种肿瘤抑制基因编码锌指蛋白转录因子，位于染色体11p13q上，最初在研究Wilmls肿瘤的病理时发现，在儿童Wilmls肿瘤中及生殖泌尿系统的发育中起着重要作用。一直被认为是抑癌基因，但在白血病中的研究却揭示WT1基因在正常骨髓中低表达，而在白血病细胞中异常表达，起着癌基因的作用［5］，是一个泛白血病标记。近年来也有一些学者研究了WT1表达异常或突变在MDS发病中的意义，揭示WT1表达增高主要见于高危组MDS患者，并且WT1的表达水平与病情进展密切相关，经有效化疗或干细胞移植后WT1转阴［6］。 　　1.4 线粒体DNA异常 　　环形铁粒幼细胞是MDS中的一个重要的病态造血现象，是由铁负荷过多的线粒体绕核周排列而成，应用电镜发现幼红细胞中存在着广泛的核、浆异常。而线粒体改变除了表现为铁蓄积外，还有形态异常、肿胀扩大等改变，可伴内膜断裂。线粒体DNA（mtDNA）突变可能是引起线粒体铁负荷过多的一个重要原因。mtDNA突变导致呼吸链上参与氧化还原反应的一些酶发生缺陷，三价铁不能被还原为亚铁用于血红素合成，从而在线粒体内发生蓄积。由于mtDNA不含内含子，既无组蛋白保护又无DNA修复酶，所以较染色体DNA更易发生突变。因此，mtDNA突变可能在MDS的发