口服降糖药的降糖外作用研究进展_临床医学论文.docVIP

口服降糖药的降糖外作用研究进展_临床医学论文 口服降糖药的降糖外作用研究进展_临床医学论文 【关键词】 降血糖药；血脂；心血管疾病；糖尿病并发症 第一作者：孙婷婷(1981，女，在读硕士，主要从事2型糖尿病并发症的研究。口服降血糖药物是糖尿病(DM)治疗的重要手段之一，现在越来越多新的降糖药物应用于临床。近年来国内外大量研究发现，许多降糖药物不仅有改善胰岛素抵抗(IR)、降血糖作用，还有调脂、降压、抗炎、抗氧化应激等作用，可在降糖同时起到保护心血管系统和防治部分DM慢性并发症的作用〔1，2〕。此类作用，是否独立于其降血糖效果之外，尚有待进一步研究。本文就口服降糖药物的降糖外作用作一综述。 　　1 延缓糖耐量减低(IGT)的进展 目前认为IGT是由正常糖耐量(NGT)向DM转化的过渡阶段，每年约有2%～14%的IGT者发展为DM。此阶段通过干预治疗后，可延缓DM的发生〔3〕。二甲双胍、噻唑烷二酮类(TZD)、α糖苷酶抑制剂(AGI)均有研究显示有此作用：糖尿病预防计划(DPP)研究是由美国国立卫生研究所(NIH)领导，由27个临床研究中心参加的一项DM预防临床试验，平均随访2.8年。其结果显示：与安慰剂组比较，DM发生率在二甲双胍组下降31％。这种效果在男性和女性之间或所有种族或民族之间相同〔4〕。且二甲双胍治疗相对于生活方式的干预，可使IGT在进展为DM的更早期阶段获益。在2006年欧洲糖尿病协会(EASD)第42届年会上报道的雷米普利和罗格列酮降低DM发生率评价(DREAM)试验结果〔5〕中显示，罗格列酮8 mg/d应用于空腹血糖受损(IFG)、IGT或者两者皆有的成年人群2年，可使DM发生率降低近60%。国际多中心的预防非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的研究〔6〕，共收集1 429例IGT患者，随机分为安慰剂和拜糖平组，平均随访3.3年，结果显示拜糖平使DM的绝对危险性降低9%，提示拜糖平对延缓IGT向DM发展有效。 　　2 对体重的影响 肥胖是指由遗传和环境因素共同作用下引起体重增加，体内脂肪堆积和(或)分布异常，尤其是腹部脂肪积聚过多。它是引起高血压、冠心病、2型糖尿病(T2DM)、血脂异常、睡眠呼吸暂停等疾病的重要诱因和病理基础。有研究发现，对合并或非合并T2DM的肥胖患者，二甲双胍治疗均有显著降低体重及体重指数的作用〔7〕。二甲双胍可通过降低肝糖输出，抑制葡萄糖的摄取并增加其利用；降低血糖、瘦素、甘油三酯(TG)、游离脂肪酸(FFA)水平，改善IR；降低食欲，减少摄食来降低体重，因此国外已将二甲双胍联合饮食控制作为一种新的减肥方法〔8〕。 　　3 抗炎抗氧化应激作用 体内微炎症状态及氧化和抗氧化的不平衡状态，是引起DM及其并发症的主要病理因素。现已证实二甲双胍可降低炎症标志物C反应蛋白浓度〔9〕，抑制血管内皮细胞(ECs)、平滑肌细胞(SMCs)和巨噬细胞(Mφs)释放促炎症细胞因子白介素、白介素，且具有确切的抗氧化应激作用〔10〕；TZD亦被证实具有抗炎作用，TZD 与过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)γ结合后通过调节核因子κB(NF和急性期蛋白(AP途径减轻炎症反应，其机制还可能与降低单核细胞肿瘤坏死因子和IL的mRNA的表达及增加自然杀伤性T细胞表面受体(NKTCR)等多种因素有关〔11〕；动物实验中发现瑞格列奈可以增加化学性DM兔肝脏和肾脏的抗氧化应激能力，减少氧化应激产物羰基蛋白，而且这种作用与降糖效果无关，可能是瑞格列奈的本身特性〔12〕。在临床研究中瑞格列奈可明显升高T2DM患者血清超氧化物歧化酶(SOD)活性和总抗氧化能力(TAOC)〔13〕。Assaloni等的研究显示米格列奈可明显降低T2DM患者血浆中硝基酪氨酸、丙二醛、IL和TNF的浓度〔14〕。 　　4 改善血脂代谢 血脂代谢紊乱是导致DM患者心血管并发症和冠心病发生的重要危险因素，多种口服降糖药物都具有改善血脂代谢的作用。研究表明：二甲双胍具有降低血浆甘油三酯水平，升高高密度脂蛋白胆固醇水平的作用〔15〕。Musi等研究显示：二甲双胍通过提高磷酸腺苷(AMP)激活蛋白激酶活性〔16〕，抑制高糖导致的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)中丙二酰辅酶A浓度增加，降低乙酰辅酶A羧化酶活性而诱导脂肪酸氧化，抑制脂肪生成，抑制肝细胞中重要的脂肪生成转录因子胆固醇调节元件结合蛋白的mRNA和蛋白质的表达，从而改善脂代谢；吡格列酮可降低T2DM患者的TG水平，增加高密度脂蛋白(HDL)水平，而曲格列酮则可增加低密度脂蛋白(LDL)颗粒的直径，减少小颗粒LDL和增加HDL水平，且这种作用不依赖于其血糖的控制〔17〕；临床观察亦发现，阿卡波糖可显著降低T2DM患者餐后的TG、乳糜微粒(CM)、FFA以及极低密度脂蛋白(VLDL)水平，其机制可能是