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噻唑烷二酮类药物对心脏保护作用的研究进展_临床医学论文 噻唑烷二酮类药物对心脏保护作用的研究进展_临床医学论文 作者：王东海，郑军军，杨育红 【关键词】 噻唑烷二酮类 心脏保护 噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZDs）胰岛素增敏剂为过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma PPARγ）的高亲和配体，它可增加胰岛素敏感性，促进脂肪和骨骼肌对葡萄糖的摄取，降低血糖、血脂、改善代谢紊乱。近年研究发现，除了以上代谢作用外，TZDs也可作用于心脏上的PPARγ受体发挥心脏保护作用。本文将TZDs对心脏的保护作用做一综述。 1 概 述 1.1 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs） PPARs属于核受体超家族转录因子。根据结构和功能，PPARs有三种亚型：PPAR-α，β/δ，γ。与其他核受体家族成员一样，PPARs包括一个配体结合区域和一个DNA结合区域，前者与相应配体直接特异性结合，后者介导结合启动子区域的特异性PPAR反应元件。在基础状态下，该受体与视黄醇类X受体（retinoid X receptor）形成异源二聚体，结合到靶基因启动子区域的PPAR反应元件。当有相应配体结合到PPARs后，二聚体改变其构象，释放辅阻遏物，募集共活化物，触发靶基因的转录。PPARs不仅能诱导基因转录，也能抑制基因转录。基因转录的抑制通过与其它转录因子，如NF-ΚB、STAT、AP-1、NFAT相结合而实现的。在三种亚型中，PPARγ最受关注。PPARγ首先在脂肪组织中被发现，并在脂肪组织中高表达。后来，发现PPARγ也在骨骼肌、肝脏、心脏、小肠中表达［1，2］。 1.2 TZDs TZDs为PPARγ的高亲和人工合成配体，目前主要用于治疗2-型糖尿病。该类药物的第一个代表药物环格列酮于1982年被发现，后来，又发现了其它衍生物，包括吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮，这类衍生物都有一个共同的2，4二酮噻唑烷结构，它们的药理作用取决于此结构［3］。TZDs的主要作用机制就是通过激活靶组织中的PPARγ，调控与胰岛素信号通路、糖代谢、脂肪代谢有关的靶基因的转录而实现的。 2 TZDs对心脏的保护作用 2.1 抑制心脏炎症及免疫反应 Yue 等人，在大鼠在体缺血再灌注模型中发现，中性粒细胞、单核／巨噬细胞介导CD11b／CD18上调，L-选择素下调。细胞间黏附分子-1（ICAM-1）作为CD11b／CD18的配体，在该模型中也有上调。而应用罗格列酮后，明显减小了心肌梗死面积并且改善了心脏收缩功能。认为该作用是通过对CD11b／CD18、L-选择素、ICAM-1表达的调节，减弱粒细胞在冠状动脉的粘附，减少炎细胞经内皮细胞迁移，抑制炎细胞渗入心肌［4］。 Shiomi 等人在大鼠广泛心肌梗死致心力衰竭模型中发现，吡格列酮治疗组与对照组相比，明显改善左室收缩功能，减少非梗死部分的心肌细胞肥厚，间质纤维化，认为这些有益作用与其减弱肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子-β（TGF-β）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）基因表达有关［5］。Haseqawa等人用猪心肌肌球蛋白免疫大鼠诱导实验性自身免疫性心肌炎（EAM）模型，在吡格列酮治疗组，心肌重塑，心脏重量／体重比，炎症及纤维化程度明显降低。已有研究表明，Th1细胞因子（IFN-γ）参与EAM的发生发展，而Th2细胞因子（IL-4）减轻EAM。吡格列酮治疗使促炎症反应因子（TNF-α,IL-1β），Th1细胞因子基因表达下调，而增加了Th2细胞因子基因表达。此研究表明，PPARγ对心肌炎的保护作用是通过调节Th1／Th2而实现的［6］。器官移植排斥反应限制了移植物的长期存活，临床上用的免疫抑制剂不能阻止长期慢性排斥反应，因此，有待发现一种新的治疗方法。Hisanori等人在大鼠心脏移植模型中证实，吡格列酮可阻止心脏移植的急性及慢性排斥反应，此作用与其抑制T-细胞反应，平滑肌细胞增殖，抑制炎症细胞在移植物聚集有关［7］。总之，缺血再灌注损伤、心肌梗死、心力衰竭、心肌炎、心脏移植排斥反应等多种心脏疾病的发生发展过程，都涉及到炎症反应、免疫反应的参与。而TZDs类药物可通过激活PPARγ受体，抑制炎症因子、细胞因子的产生，起到良好的抗炎作用。 2.2 抑制促心肌肥厚信号 目前，心肌肥厚已被公认为是猝死、心力衰竭等心血管事件强有力的独立危险因素。Masayuki 在大鼠体内压力超负荷诱导的心肌肥厚模型中发现，PPARγ基因缺失（PPARγ+／-）型大鼠中诱导的心肌肥厚比野生型大鼠中诱导的心肌肥厚明显增加，说明PPARγ依赖性途径可抑制心肌肥厚的发展［8］。Sakai S等人还证实，PPA