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基因多态性和股骨头坏死的相关研究进展_临床医学论文 基因多态性和股骨头坏死的相关研究进展_临床医学论文 【关键词】 股骨头缺血性坏死 股骨头缺血性坏死(avascular necrosis of the femoral head，ANFH)是骨科常见病，多发病，早期诊断困难，治疗效果欠佳，最终仍需人工关节置换术，给患者和社会带来巨大损失。其发病机理尚不十分清楚，但其共同特征都是血液循环障碍导致股骨头缺血坏死。由于机体对坏死区具有自然的修复能力，当新生骨细胞随新生血管向坏死区生长并形成新骨的同时，坏死骨小梁将被逐步吸收。在此过程中骨的力学性能明显减弱，正常负重即可致股骨头塌陷变形及髋关节退行性关节炎，同时出现以疼痛和活动障碍为主的临床症状群。早期的诊断和治疗是治疗ANFH的关键。 随着ANFH的基因多态性的深入研究，越来越多的和ANFH相关的基因见诸报道。证实了多种基因在ANFH的发生发展中的作用，为ANFH的早期诊断和治疗提供了理论依据。本文就基因多态性和股骨头坏死的相关研究进展作一综述。 1 凝血异常相关的基因 早在上世纪90年代Jones等［1］首次发现高凝血状态是股骨头坏死的一个致病因素，他认为血管内凝血这一中间机理最可能成为骨坏死发生的共同通路，血管内凝血使骨内纤维蛋白血栓形成和骨髓内出血，从而引起非创伤性骨坏死。随后，股骨头坏死的高凝血状态的基因多态性的研究迅速展开。高凝血状态主要和高的血栓形成倾向和低纤溶状态有关。目前的研究主要集中在与低纤状态相关的基因纤溶酶原激活物抑制剂(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)基因及和血栓形成相关的基因亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)基因、因子V基因和凝血酶原基因等。 1.1 纤溶酶原激活物抑制剂基因 纤溶酶原激活系统降解血凝块，调节细胞内基质。纤溶酶原做为前体酶，要转变成有活性的纤溶酶才能发挥其降解基质复合物(纤连蛋白，层粘连蛋白)和激活酶原性胶原酶的作用。纤溶酶原激活物抑制剂基因(PAI-1 gene)在动静脉血栓形成过程中发挥了重要作用。急性动脉损伤和血栓形成后内皮细胞的PAI-1基因被激活。Glueck等［2］研究了59例ANFH的病例(36例自发性ANFH；28例继发性ANFH，包括激素性ANFH)发现PAI-1基因4G／4G突变型在病例组特别是自发性ANFH组中更多，其基因产物纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)也要比对照组高，而在继发性ANFH组同样会出现高水平的PAI，只是没有PAI-1基因的突变，PAI-1的升高可能和其他因素有关。5G等位基因能和因子B结合，从而抑制PAI-1基因的转录，降低PAI-1水平，而4G等位基因不能和因子B结合，使PAI-1水平升高。该研究表明PAI-1基因4G／4G突变导致的遗传性低纤溶状态可能是原发性ANFH的重要病因。 Glueck等［3］两年后在36例ANFH的病例中同样发现了PAI-1基因多态性和ANFH的关系，只是在自发性和继发性的病例中没有差异。Ferrari等［4］对228例肾移植术后26例患有ANFH的患者进行了研究，结果表明4G／4G基因型导致的低纤是肾移植后ANFH的重要发病原因，在肥胖和持续性的甲状旁腺功能亢进的病人更加明显。因此，肾移植术后早期的抗凝血的干预研究对于肾移植术后激素性ANFH的预防意义重大。 日本Asano等［5］研究了31例肾移植后ANFH的病例和106例肾移植后无ANFH的病例，结果表明PAI-14G／5G基因型或PAI-1浓度和ANFH的发生没有关系。这和Ferrari等在白人人群中的研究结果不一致。原因可能是种族之间的遗传背景不同，从而影响到肾移植后ANFH的病理，也可能是由于肾移植术后的激素用量和ANFH的诊断标准不同引起的。白人4G／4G基因型在整个人群中的比率大概在20%［4］，而Asano的研究结果显示在日本人中这个比率为38%，换句话说，日本人4G／4G基因型的比率比白人要高的多。因此，环境和种族因素可能影响到PAI-1在ANFH中的作用，PAI-1基因多态性和肾移植后ANFH的关系需要进一步的研究。 1.2 亚甲基四氢叶酸还原酶基因 亚甲基四氢叶酸还原酶基因(MTHFR gene)的编码产物是同型半胱氨酸，高同型半胱氨酸血症是血栓形成的独立危险因素。Glueck研究了36例应用12周依诺肝素(低分子肝素)治疗的ANFH病例，发现ANFH患者更容易发生MTHFR基因突变，而且MTHFR基因产物同型半胱氨酸的含量是对照组的4倍。结果在自发性和继发性ANFH中无差异。叶酸、VitB6、VitB12能将高同型半胱氨酸血症安全、廉价的降低到正常水平，因此，其