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基因生物起搏研究近况_临床医学论文 基因生物起搏研究近况_临床医学论文 【摘要】 随着基因组计划研究的不断深入，分子生物学得到了飞速发展，同时也为心脏生物起搏提供了依据和发展空间，现就基因治疗在心脏生物起搏中的研究作一综述。 【关键词】 心脏生物起搏;起搏器;基因生物起搏 　　Abstract: With the development of the Human Genome Project research, molecular biology has been developed enormously, which also provides the basis and developing opportunities for cardiac biological pacemakers. In this paper, recent researches on genetically biological pacemakers are reviewed. 　　Key words: cardiac biological pacing; pacemakers; gene biological pacing 　　近年来提出的心脏生物起搏是指利用生物学及其相关技术，对机体受损的自律性节律点或传导障碍的传导系统进行修复或替代，使机体心脏自身的起搏和传导功能得以恢复。生物起搏具有神经体液调节反应，并可避免电子起搏器的反复更换、电极脱落、囊带感染和血肿以及心肌穿孔、心包积液并发症等缺点，已成为治疗缓慢心律失常研究的热点。生物起搏尚处于起蒙阶段，目前的研究主要基于两方面：(1)细胞生物起搏;(2)基因生物起搏。本文就基因生物起搏的机制和研究近况作以简述。 　　1 基因生物起搏机制 　　基因生物起搏治疗是应用基因工程、细胞生物学技术及心肌生物电产生机制，对受损的自律性细胞或发生传导障碍的特殊传导系统的细胞进行基因修复、替换和基因产物的补充或阻断，即将功能正常的基因转移到功能异常的细胞中;或用一些专门的基因技术修饰心肌细胞，使心脏中的非起搏细胞具有自律性，成为病人心脏中新的起搏点，替代受损的窦房结或房室结;或是将干细胞移植同时结合转基因技术，增强起搏电流来发挥起搏点的作用[1-3]。基因起搏治疗主要包括三方面：(1)转染超极化激活的环核苷酸门控(HCN)基因，形成超极化激活的阳离子流，引起心肌细胞自动去极化，具有起搏功能[4];(2)转染kir2.1基因(转运编码内向整流电流IK1 1个α亚单位)，使得普通心肌细胞转化为起搏细胞[5];(3)利用基因工程技术转染β2肾上腺素受体的互补DNA，下调内向整流电流，使自律性心肌细胞高表达起搏电流，形成生物起搏[2]。 　　2 转染内源性起搏电流基因 　　起搏细胞的电生理特性在于其动作电位结束时能够自动去极化，即产生舒张期去极化，而产生舒张期去极化的电生理基础是内源性起搏电流(If)。因此，上调心肌细胞内的If编码基因的表达即有可能使心肌细胞产生自律性。 　　2.1 HCN编码基因分型 　　HCN共分为四个亚基，有三个亚基在心脏，即超极化环核苷酸门控阳离子通道1(HCN1)、超极化环核苷酸门控阳离子通道2(HCN2)、超极化环核苷酸门控阳离子通道4(HCN4)。HCN高度表达的心肌细胞可产生If样起搏电流，能够触发心脏搏动[6]。 　　2.2 HCN编码基因与自律性 　　If由HCN基因家族及Min-K相关肽(MiRP1)共同调控，HCN、MiRP1分别构成通道的α、β亚单位。其中HCN调节起主要作用，MiRP1起辅助作用，能够增强If的表达[7]。Ludwig等[8]研究认为HCN2和HCN4通道共同参与If电流的形成，其中HCN2参与If电流快成份的形成，HCN4则参与If电流慢成份的形成。敲除动物HCN基因的研究表明，HCN2亚型的生理功能在于稳定静息状态下起搏细胞的舒张期膜电位，从而起稳定起搏节律的作用;而HCN4对产生正常起搏电位和基础率至关重要，且参与交感神经对心率的调节作用。杨新春等[9]研究也表明在HCN4基因被敲除的小鼠胚胎心脏中记录不到具有4期自动除极特征的起搏细胞动作电位。 　　2.3 转染HCN基因 　　2003年Qu等[10]进行了生物起搏研究，他们将起搏电流基因的亚单位(HCN2)转染犬左心房，抑制窦房结后心电图表现出起源于左心房的心律。这种过度表达起搏电流的心肌细胞对细胞内的cAMP有反应，对生理性调节细胞内cAMP的β肾上腺素和毒蕈碱拮抗剂也有反应，表明这种生物起搏可以受自体神经激素的调节。Potapova等[11]应用转染了心脏起搏基因mHCN2同时表达绿色荧光蛋白的人类间质干细胞(hMSCs)，与大鼠心室肌细胞联合培养后出现了搏动，且频率高于对照组,频率比为(161