2%2c4-二氯-5-氟苯甲酸的合成探究.pdfVIP

2,4．二氯．5．氟苯甲酸的合成研究 钟光祥刘华杰刘燕 浙江工业大学药学院 杭州310014 摘要： 本文简要概述了2，4-二氯．5．氟苯甲酸的用途及其合成方法。以氯乙酰氯为酰化剂，通 过对2，4-二氯氟苯进行酰化一氧化反应，制备了2,4．二氯．5．氟苯甲酸，并得到了较佳的酰化和氧 化工艺参数，简化了生产工艺，降低了生产成本。在较佳的工艺条件下，反应总收率可达78．2％， 具有较好工业化生产潜力。 关键词： 2，4．二氯一5．氟苯甲酸 氯乙酰氯 2，4．二氯氟苯 酰化反应 氧化反应 1 前言 含氟喹诺酮类药物是1979年问世的一类全合成抗感染药物，其抗菌机制是选择性抑制细菌 DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，导致细菌DNA不能正常合成和修复，对革兰阳性和阴性细菌、衣 原体、支原体以及结合分枝杆菌具有广谱抗菌作用。由于它具有新颖的化学结构、独特的作用机 制和具有抗菌谱广、高效、毒副作用小等特点，所以自开发以来，国内外围绕这类药物的研究相 当活跃。特别是近十年来．竞争激烈，发展十分迅速，迄今已开发出40多个品种，并有注射、 口服、外用的滴眼液和滴鼻液等多种剂型用于临床抗感染治疗。 环丙沙星是第二代喹诺酮类药物中抗菌活性最强药物，目前它获准用于14种不同的感染， 在国内医院的用药金额占整个抗感染用药金额的2．1％。左氧氟沙星为第三代喹诺酮类抗菌药的代 表，自上市以来，以其高效、广谱、安全等特点，与当前国际喹诺酮类发展研究方向相吻合，得 到广泛应用。据日本国内统计，1998年左氧氟沙星年销售240亿日元，位居所有处方药第四位， 抗感染药物第一位。加替沙星(gadfloxacin)有望成为第四代喹诺酮类药物的代表，它由百时美 有注射荆和1：3服片剂两种剂型。到2003年4月30日，我国获得加替沙星新药证书的国内医药企 业已有10余家，剂型有片荆、胶囊、滴眼剂、注射荆、粉针剂、输液剂等，该品国产化的序幕 数据，新型抗蘸药加替沙星的市场容量为20亿至50亿美元。 近年来，随着喹诺酮类新型抗菌药物的兴起，对通用型的含氟医药中间体(如2,4．二氯．5．氟 苯甲酸)的需求越来越大，相关企业纷纷加大了对其合成路线、生产工艺及产品质量等方面的研 究力度和迸度。 2研究进展 2,4氯-5一氟苯甲酸及其衍生物．是制备环丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、诺 氟沙星、巴罗沙星、帕珠沙星、芦氟沙星、普卢利沙星等喹诺酮类抗菌药物的基本中间体．另外， 还用于制作液晶材料。24-二氯．5-氟苯甲酸及其衍生物，其合成方法不少，但均具有不足之处， 或合成路线较长．或反应体积大，或樗染较严重。对其进行生产工艺技术改进，已势在必行。 关于2．4-二氯．5一氟苯甲酸合成方法的文献资料主要有： (1)、酰化～氧化法“1：以2，4_二氯氟苯为原料，在三氯化铝存在下，于120C与乙酰氯反应 得油状物2^二氯。5．氟苯乙酮(收率80％)，冷却后在二氯甲烷中用次氯酸钠氧化得2,4-r_氰．5． 氟苯甲酸，总收率大于70％。工业上主要采用该工艺生产，但在中间产物分离、提纯时，需要进 行低温结晶、离心，或高真空精馏，造成工艺过程复杂、设备投资增大、操作费用提高、生产成 本上升等问题。 (2)、以CCl4为酰化荆的三氯甲基水解法“1：以2，4-二氯氟苯为原料，在三氯化铝存在下 与CCl．反应可以引入三氯甲基，收率70％，反应完成后脱去CCl．，直接加№s04进行水解，得产物。 但第一步约生成30％的(FCl：C。H：)：CCl：副产物，造成最终产物分离难度增加、产品质量不佳。 (3)、以2，4一二氧甲苯为原料的三氯甲基水解法“1：以2，4-二氯甲苯为原料经硝化、重氮化、 氟化，然后经氯化、水解而得到产物。该法原料易得，但工艺路线过长，而且氟代重氮盐所需的 分解温度较高、反应总收率很低。 (4)、重氮化—氰化—水解法“’”：以2．4。二氯氟苯为原料，经硝化、还原、重氮化、氰化、 水解而得产物。其中硝化收率88．4％，还原收率85％，氰化、水解收率70％，此法步骤太长，而 且相对收率不高。用Fe作催化剂，铁泥中的有机物难分离。 (5)、溴化—氰化—永解法“1：以2，4．二氯氟苯为原料，经溴化、氰化、水解而得产物，其 中漠化收率70％，氰化收率78．3％。由于氰化水解法需采用尉毒的氰化亚铜或氰化钠，因而给工 业化带来困难。 (6)、光气法”1；2,4-二氯氟苯在三氧