取代氨基苯并环磷酰胺化合物的合成的研究.pdfVIP

取代氨基苯并环磷酰胺化合物的合成研究 李卓荣，刘宗英．李艳萍，汤雁波 中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所．北京天坛100050) 摘要：目的为提高环磷酰胺化合物对前列腺癌的选择性、降低系统毒性，本文设计合成了若干具有部位 专属性活化性质的氨基取代苯并环磷酰胺前药化合物。方法以硝基取代甲苯为起始原料，经苄氢溴代、 溴苄胺解、与双(2-氟乙基)磷酰胺的二氯化物缩合和硝基还原等反应制得目的物7a—d，结果在模拟 生理条件下，对目的物7a—d进行稳定·J生考察试验．结果所试化合物均表现出相-5的稳定性、结论取代氨 基的活化作用不足以使苯并环磷酰胺开环从而释放出活性药物磷酰胺氮芥。 炎键词：前列腺癌；取代苯并环磷酰胺；部位选择}生活化 环磷酰胺(1)是少数对晚期前列腺癌有一定疗效的药物之一…。环磷酰胺本身是一种前药，在肝脏由 产物难以进行13一消除，是耐药机制的基础。另外．共轭醛(4)是强亲电子片段，与环磷酰胺的膀胱毒性 有关”。l。本研究所合成的苯并环磷酰胺化合物，在苯环中引入能促进开环活化的氨摹，连上适宜的导向蛋 白”“I，以期将活化部位由肝转移至目的组织前列腺癌细胞。籍此，增强该类药物对前列腺癌的治疗效果 并减低耐药性和膀胱毒性。 @邺邺％一之摊邺邺％{℃麓邺邺％ 2 3 OVH． m、F 一≮+HO／＼N(CH2CH2Ct)2 5 4 图l环磷酰胺在肝脏中的活化机理 我们通过幽2所示技术路线合成了硝基苯并环磷酰胺6a-d，为检验苯环氨基是否具有足够的活性促使 对位的苄氧(或苄胺)断裂，释放出磷酰胺氮芥。将合成出的6a-d进行还原与稳定性试验。HPLC监测结 作用不足以使苯并环磷酰胺开环从而释放出活性药物磷酰胺氮芥，与设计结果有差距。 自然科学基金A类项目，批准号 78 刚聪气。阪气。Y“生 8a—b 9a，b 1na-d 刚(涎‰。删。与…正涎‰。州。 followed a O NH NBS／CCl4，hz I)Ac20by N№H2naeNH．2一。砌r ％：棠譬；器患完：勰noafollo。wⅫed。b啦y o V u ia—C：orFe／HCI C dP／2H)v亭紫；。63。帅时3∞ 图2取代苯并环磷酰胺的合成路线 1仪器与方法 rhomas OXFORD Hoover熔点仪；300MHz 质谱测定。 2合成。j分离 2．I X X 依次用饱和NaHCOj(250mL)和水(3 蒸除溶媒，残余物柱层析分离(石油醚／乙酸乙酯梯度洗脱)得(9a)3．279(83％)。 2．2 2-氯甲基．5-硝基苯酚(10a)：将前步所得2-乙酰氧基·4-硝基溴苄(9a)3 释．CH 50 2Ct2提取(2XmL)．饱和NaHC03(2x 2 HCI 4mol肼，室温下搅拌14h。旋转蒸除溶剂，残余物在6mol／L 50mL中搅拌1h。滤除固体，滤液崩