分子生物学的研究带来的药物开发课题.pdfVIP

广东药学2000年第10卷增刊 综述 分子生物学研究带来的药物开发课题 赵树进(广州军区广州总医院) 众所周知，药物开发性研究一般有赖于化学和 PrP5作为一个坏的种子(Bad 物理学的手段及其进步。然而，生物学在20世纪取 得了巨大进展，以基因重组技术为代表的一批新成 果标志着生命科学研究进入一个崭新的时代，人们 克蛋白(Heatshock 不但可以从分子水平了解生命现象的本质，而且从 更深层次去揭示生命的奥秘，同时，基因重组产品为 反应过程、影响因素等都值得深入探讨。 临床医疗带来新的药物。具有划时代意义的是1990 膜蛋白的研究更是关系到很多受体和离子通道 年美国政府决定启动的人类基因组计划(HumanGe— 的功能，这些蛋白在维持人体的正常生理过程以及 nomePr西ect)，该计划预期在2005年完成人类的全药物治疗中都有着重要意义。RMacl【innon研究了 部约lO万条基因的结构和位置，测定这些基因的全 膜的钾离子通道，得到了钾离子通道蛋白的调一衍 部3×109个核苷酸的序列。目前已测定了线虫(C．射晶体结构(Scienee280，69，1998)。发现该蛋白由 elegans)的全部DNA序列，这是第一个动物的全基四个亚单位组成，每个亚单位有二个跨膜的a螺旋 因序列，被认为是生物学研究中的里程碑(Science，结构。离子通道开口处的氨基酸决定什么离子通 Vol December 282，11 1998)。目前人们已经开始把过，氨基酸侧链围绕着离子通道的开口处形成一个 注意力转向后基因组计划上去，从序列基因组(se— 屏障，以氧键或vanderWall力驱动离子通道口的打 quenceGenomics)转移到结构基因组(Structural开或关闭，这些离子通道是如何识别不同的离子的? Genomics)和功能基因组(FunctionalGenomics)。这又如何保持着一定的离子浓度维持一个平衡?受哪 一宏伟计划的进行必将影响到其他学科，为药物开 些因素的影响来调节通道的开关，都是有趣的生物 发研究开辟新的更广阔的前景。 大分子与无机离子相互作用的课题。 随着后基因组计划的进行将给结构生物学、蛋 糖蛋白的研究不仅是蛋白质化学的问题，更多 白质化学和糖化学带来很多新的课题。生物大分于 的是糖化学的问题。与蛋白质和核酸不同，多糖的 的结构研究将提高到一个新的水平。近年来对分子 结构测定和简便的测序方法以及高效快速的多糖合 成都有待解决，这是一块有待开垦的处女地。然而 伴侣(Chaperon)的研究热情说明这一问题的重要性。 基因表达出蛋白质的氨基酸序列以后如何进一步折 多糖的生理功能又联系到很多重要的生命过程。 叠成具有三维空间的高级结构分子伴侣起着重要的 wA 作用。疯牛病发病机理的发现对这一问题的研究提 gpl20蛋白的晶体结构(Nature393，648，1998)，发现 供了一个绝好素材。疯牛病是牛脑组织发现海绵状 蛋白的表面被糖分子覆盖，蛋白与T细胞表面的 CD。受体结合，结合部分的蛋白含有可变的结构，因 病灶，由肮病毒(Prlon)引起，这也是第一个由蛋白质 传染的疾病，与人的一种脑软化疾病(c『D．Creu—此不易被免疫系统识别，同时由于糖覆盖也使得免 txfddt．JakobDisease)有类似的情况。SPrusiner发疫系统无法接近蛋白，这些都造成r制造艾滋病疫 现正常的蛋白PrPc(prionproteincellular)结构中含有苗的困难。其他一些重要的生理过程如炎症反应、 多个a螺旋结构，而且可以被蛋白酶水解，而病变后 受体的识别、免疫反应等都要求对多糖分子的结构 的蛋白PrP5(prionproteinscrapie)的结构中虽然氨基了解和合成相应的目标分子研究其生物活性。近年 酸的序列没有变化．但立体结构改变很大，含有多个