猪血源纤维蛋白胶动物长期毒性的研究.pdfVIP

会议论文秦 猪血源纤维蛋白胶动物长期毒性研究 姜华1，戴祖瑞1，宗洪海2，王艳菊2，杨莉2，符伟国3，陆国才2，何红兵2、3。 (1．第二军医大学药物安全性评价中心；2．上海松力生物技术有限公司) (3．复旦大学血管外科研究所*通讯作者) (一)猪血源纤维蛋白胶ip对大鼠长期毒性试验 目的：本实验观察了大鼠连续腹腔注射(ip)猪血源纤维蛋白胶15天的毒性反应，以及停药30天的 恢复情况。 方法：组别、剂量及各组动物数见下表。 表 注：表中给药体积以猪血源纤维蛋白胶主体体积计。实际给药总体积为：猪血源纤维蛋白胶主体体积15,,a／kS+猪 血源纤维蛋亡J胶催化剂体积15 ml／kg=30ml／kg。 80只健康sD大鼠按体苇随机分为4组：溶媒对照组、低剂避组、中剂量组、高剂量组。每组20只， 雌雄各半。本实验观察了猪血源纤维蛋白胶高剂量(400 mg／kg)、中剂量(200mg／kg)、低剂量(100ms／ kg)和溶媒对照连续ip大鼠15天的毒性反应，给药容量各组均为15 ml／kg。实验期间，分别观察了体 重、食量及粪便等一般临床体征；检测了红细胞(RBC)计数、血红蛋白(Hb)定量、红细胞压积(Hct)、红细 状腺、甲状旁腺、食道、唾液腺、胃、十二指肠、空肠、回肠、结肠、直肠、盲肠、肝脏、肾脏、肾上腺、脾脏、胰 腺、气管、肺(含支气管)、心脏、主动脉、睾丸、附睾、卵巢、子宫、前列腺、乳腺(雌性)、坐骨神经、膀胱、肠 系膜淋巴结、颌下淋巴结及给药部位等器官或组织进行了病理组织学观察。 结果：(1)一般症状及指标：给药组大鼠一般行为、活动、毛发、大、小便与对照组相比未见明显差异。 雄性大鼠给药后第2周中剂量组、高剂量组摄食量与溶媒对照组相比明显减少，但第3周开始未见明显 会议论文秦 差异。给药期间第1．2周高剂量雌性大鼠体重比溶媒对照组增加，但第3周开始摄食量恢复正常。(2) 势，恢复期基本恢复；中、高剂量组与溶媒对照组相比LYMPH％降低，且有统计学差异，恢复期基本恢 统计学差异，恢复期基本恢复；高剂量组与溶媒对照组相比LYMPH％降低，且有统计学差异，恢复期基 本恢复。其余血液学指标在正常范围内波动。(3)血液生化指标：相同时间点给药组与对照组之间，不 同时间点给药组之间未见明显的药物相关的血液生化指标的改变。(4)骨髓细胞检查：猪血源纤维蛋白 胶ip大鼠毒性试验对骨髓细胞无明显毒性作用。(5)病理学检查I在给药剖检脏器称重，d15、d45各组 脏器重量(绝对或相对苇鼍)均无明显差异。 结果：药物对大鼠的心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、脑、肾上腺、胸腺、睾丸、附睾、子宫、卵巢等脏器的 重量无明显影响。除内脏器官淤血性改变外，主要发现部分受试大鼠的肝、肾实质细胞有轻度水样变性 和孤立散在分布的肝细胞脂肪变性，以及个别动物的肝问质轻度炎症浸润和局灶性心肌炎病灶、肾皮质 区局灶性慢性间质性炎症和孤立性的肾囊肿灶、肺泡腔灶性出血等。由于这些病理所见缺少药物剂量 依赖关系，且溶媒对照组动物中也出现有类似病变，故认为这些病变与受试药物的毒性作用可能无关， 系动物自身性病变或因组织处理不当所致，脏器淤血和肺灶性出血则与动物宰杀有关。200 mg／kg以上 剂量连续给药，对大鼠具有一定的刺激作用，由于蓄积存在诱发大鼠脏器组织机化粘连的可能。结论： 猪血源纤维蛋白胶100～400 mg／kg连续ip大鼠15天，给药期间对大鼠食量和体重有一定影响，停药后 均可恢复正常，作用可逆。剂鼍达200 mg／kg以上时对WBC计数及其分类有一定影响，可能与药物残 留后在腹腔内引起的局部炎症有关，作用可逆。药物对血液生化指标无明显影响，对大鼠的骨髓系无明 显影响，对大鼠心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、脑、肾上腺、胸腺、