细胞凋亡及相关基因在乳腺癌预后与化疗敏感性中的研究.pdfVIP

细胞凋亡及相关基因在乳腺癌预 后和化疗敏感性中的研究 沈镇宙邵志敏吴灵 上海医科大学肿瘤医院(上海200032) 细胞凋亡，亦称编栏陛细胞死亡，是在内、外因素诱导下，由多基因参与调控 的细胞学事件，具有典型的形态特征。细胞凋亡与细胞增殖共同参与维持组织内 稳态，两者之间有着密切的联系。细胞凋亡调控异常与肿瘤发生、进展有关；化 疗、放疗、内分泌治疗均可导致肿瘤细胞的凋亡。已知一些癌基因和肿瘤抑制基 因参与了细胞凋亡的精确调控，如p53、bcl一2基因族等。细胞凋亡指数与凋亡相 不明确。 细胞生长周期和细胞凋亡是细胞正常生理活动的组成部分。两者受到一些基 相调节因子，同时存在着负相检测点，如G．期检测点。当基因受损，细胞便被停 在抑制细胞增殖，导致细胞凋亡中均有重要作用。p27Hvl是细胞周期蛋白依赖激 E的抑制蛋白，可使细胞增殖周期停滞于G1期并参与诱导细胞凋 酶Cdk2／cyclin 中的作用有待研究。 乳腺癌是实体肿瘤中对化疗敏感性较高的肿瘤之一。许多化疗药物是通过 诱导细胞凋亡而起作用的。从体外实验中了解凋亡相关基因表达水平与乳腺癌 细胞株生物学行为的关系，以及在化疗药物作用后上述基因或蛋白产物表达水平 的变化，有助于阐明化疗诱导乳腺细胞凋亡的机制，可能为临床提供预测疗效的 依据。新辅助化疗是目前治疗局部晚期乳腺癌的常用方法，化疗后细胞凋亡是否 与原发肿瘤的退缩有关，凋亡水平可否作为在体内水平评价化疗敏感性的指标， 是有一定的现实意义。 46 我们运用分子生物学、细胞生物学、免疫组化方法，对上述问题进行了研究。 实验结果发现： 。 1．运用TUNEL标记法，检测正常乳腺组织、乳腺增生性病变，纤维腺瘤、乳 腺癌组织细胞凋亡程度，发现乳腺癌组织中细胞凋亡受到抑制。而反映细胞增殖 水平的PCNA无明显差异，说明细胞丢失与增殖的平衡失调控与乳腺癌发病有 』 。 ·、 ． 关。-- ．- 。 -2、bax蛋白表达水平与病理组织学分级、腋淋巴结转移情况、术后局部复发和转 有预后价值；其中，kl一2蛋白表达水平经Cox’s模型多因素分析是独立的预后指 ● 标。 mRNA表达水平，8／16(50％)bcl—xl 水平与bcl一2蛋白表达、腋淋巴结转移相关。检测人乳腺癌细胞株MCF一7、 mRNA高 表达，MDA—MB-231细胞中则不表达。 度、肿块大小、腋淋巴结转移情况、TNM分期、术后局部复发与转移均相关，p27kpl 的预后指标。 5．运用免疫组化及Northern 表达进行了研究，发现p21表达与淋巴结转移及预后相关；多因素分析显示，p21 是一个独立的预后指标。MDM2是一原癌基因，MDM2过度表达使肿瘤细胞中细 胞凋亡受到抑制。MDM2高表达与淋巴结转移相关，预后差，多因素分析显示 MDM2变是一个独立预后指标。 6．运用TUNEL方法，比较了新辅助治疗组和对照组凋亡发生的情况，证实 47 细胞凋亡在预测放疗及化疗疗效中的作用。术前化疗增加了凋亡的发生；同时化 疗后凋亡指数与肿瘤客观退缩度呈正相关。说明诱导凋亡是化疗杀灭肿瘤细的 主要途径，因此检测新辅助化疗后乳