非离子表面活性剂泡囊的制备与作为靶向载体的研究.pdfVIP

240 2000年中国博士后学术大会论文集 非离子表面活性剂泡囊的制备及作为靶向载体的研究 张景翩 陆彬 (华西医科大学药学院，成都，610041 摘要 为提高抗癌药卡铂对肺癌的疗效并降低其毒副作用，采用薄膜分散 法制备了该药的非离子表面活性荆泡囊。紫外分光光度法测定药 物的含量，原子吸收分光光度法测定体内不同时刻各组织中的药物 浓度，采用静脉注射肿瘤细胞建立了肺肿瘤模型，计算瘤结节数来 考察疗效：卡铂泡囊平均粒径为3．72tan。卡铂泡囊包封率为 29．16％(n=3)。药代动力学为三室模型。体内分布研究表明，卡铂 泡囊具有明显的肺靶向性。药效学实验表明，卡铂泡囊对小鼠肺部 S-180肿瘤生长有明显的抑制作用，抑瘤作用较原药卡铂大大提高。 卡铂泡囊在体内具有良好的肺靶向性，对提高药物的疗效，降低药 物毒副作用等有重大意义。 关键词 卡铂 非离子表面活性剂泡囊抗癌药肺靶向给药系统 surfactant 非离子表面活性剂泡囊(noll—ionicvesicle，NISV，niosome，NS，简称为泡 囊)是合成的非离子表面活性剂与胆固醇形成的一种单层或多层的药物载体，也是一种 化学组成确定、性质较稳定、价廉，能构成脂质体样囊泡的载体。目前，人们已将这种载 体用于包封各种水溶性药物和一些水不溶性药物，用于调整药物的体内分布和释放特 性，可大大降低药物的毒性，提高药物疗效。与脂质体相比，泡囊的载体材料中不含磷 脂，避免了磷脂的纯化，氧化降解，生产和贮存都不需要特殊条件，使生产工艺简化，成本 降低，是一种极有发展前途的新型药物载体，正13益引起人们的关注。国外关于泡囊的 研究很多且有综述报道，国内尚未见研究报道“’21。 卡铂(carboplatin，C13P)g第二代铂类抗癌药，对小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤和头 颈部鳞癌有较好的疗效，主要毒性为骨髓抑制，也可引起胃肠道毒性、耳毒性和过敏反应 等”J，为此，从制剂学角度考虑选择新型靶向给药系统，我们制备了卡铂非离子表匝活性 剂泡囊，使静注后泡囊积集于靶区肺，从而达到提高疗效，降低毒副作用的目的，本研究 同时也为卡铂新型给药系统的开发利用提供科学和实用的理论依据，为肺癌的临床治疗 提供了可选择的新剂型，推动了抗癌药物给药系统的发展。目前卡铂临床应用的制剂有 注射用粉针剂。 医药学与生物学分册 1实验部分 1．1仪器、药品与动物 UV-250分光光度计(日本岛津)、旋转薄膜蒸发仪(上海玻璃仪器厂)、倒置光学显微 镜(重庆)、DSC2C型差热分析仪(美国)、IOOB型扫描电子显微镜(美国)、卡铂(山东齐 鲁制药厂)、胆固醇(广州医药站化学试剂公司进E1分装)、2040冷冻干燥机(荷兰Sni— fers)、昆明种小鼠(四川抗菌素工业研究所)。 1．2CBP．NS的制备工艺 niosome，CBP—NS)，经单因素试验初选， 选择薄膜分散法制备卡铂泡囊(carboplatin 均匀设计法优选出制备工艺条件为：将非离子表面活性剂适量溶于乙醚中，然后减压蒸 发除去溶剂，使在器壁形成均匀薄膜，加人溶有卡铂的缓冲液，恒温水浴下进行振摇后制 得卡铂泡囊的胶体液，加入适量甘露醇后分装于安瓿中，冷冻干燥即得。 l 3 CBP—NS的药剂学主要性质研完 分别用倒置光学显微镜与扫描电镜观察CBP—NS冻干品，显示CBP—NS冻干品形态 圆整而均匀，无粘连，分散性好。平均粒径为3．72(m，跨距为0．66。CBP—NS冻干品用 05(n=5)。醋酸纤维素薄膜电泳法测定，电性为中 注射用水分散后，pH值为6．34±0 性。 1．4CBP—NS的包封率测定 卡铂仕酸性介质中与氯化亚锡络合，在398nm处有最大吸收，而背景干扰基本上为 —条直线，故考虑用三波长法消除背景干扰。测得卡铂的标准曲线方程为：△A= 后，旋涡混合2min破坏泡囊后，按前述方法进行三波长测定卡铂含量，计算得到C